La mayoría de las enfermedades raras son de origen genético, 'no todas hereditarias, pero sí con el denominador común de la carencia de tratamiento específico curativo', explica la doctora Mónica López, médica adjunta del Servicio de Medicina Interna del Hospital Central de la Cruz Roja de Madrid y experta en la enfermedad de Fabry. 'Entre más de 7.000 enfermedades diferentes, las hay inmunológicas, inflamatorias, degenerativas y muchas otras de causa desconocida', añade José Félix Martí Masso, jefe de Neurología y Neurofisiología Clínica del Hospital Universitario de Donostia e investigador de la UPV/EHU, quien sostiene que 'para los neurólogos, las enfermedades raras son relativamente frecuentes'.
El condicionante principal de estas patologías es su baja frecuencia, lo que las sitúa siempre en segundo plano respecto a otras enfermedades. En consecuencia, su diagnóstico y atención médica es deficiente, en primera instancia porque no se suelen incluir en los programas docentes de las ciencias de salud que dan preferencia a las enfermedades más comunes o de gran impacto. Por otro lado, 'la investigación sobre ellas y el desarrollo de terapias específicas resultan poco atractivas porque no generan masa crítica de investigación y la comercialización de los medicamentos que descubren en última instancia tienen poco atractivo comercial o sus costes son tan altos que la financiación pública puede levantar polémicas', reconoce Jesús Vilchez, jefe del Servicio de Neurología del Hospital la Fe de Valencia.
Muchas patologías huérfanas son desconocidas incluso entre los profesionales de la Medicina, lo que dificulta y retrasa el diagnóstico. 'Son enfermedades menos conocidas por la población médica, lo que implica problemas diagnósticos porque las pruebas complementarias que podemos pedir no suelen estar estandarizadas. A veces los pacientes han de ponerse en contacto con algún especialista extranjero, quizá el único que realiza la prueba diagnóstica que él necesita. Esto, además de complicar logísticamente su problema, lo dificulta desde el punto de vista económico y de facturación al sistema público de salud por los enormes gastos que implica. Finalmente, una ER ya diagnosticada conlleva dificultades terapéuticas porque están menos desarrollados los tratamientos al investigarse menos', incide Jordi Gascón, neurólogo del Hospital Universitario Bellvitge de Barcelona y coordinador del Comité de Enfermedades Raras de la Sociedad Española de Neurología (SEN).
En esta línea, el doctor Adolfo López de Munain, responsable del Área de Neurociencias de OSI-Donostialdea, apunta que el desconocimiento de aspectos de la clínica y del tratamiento de las ER hace que su manejo por parte de los médicos sea muy complicado. 'Hay patologías que son muy raras, pero cuyo manejo es absolutamente conocido y los profesionales trabajan con ellas sin problemas. Por eso, una enfermedad rara para serlo no debe cumplir solo con un criterio cuantitativo, sino también cualitativo'.
Siendo tantas, y cada día más, estas nuevas enfermedades, y tan pocos los afectados por cada una, ¿cabe esperar razonablemente que se interesen tanto la industria farmacéutica como los sistemas de salud por obtener medicamentos para ellas? Para Mónica López, experta en enfermedad de Fabry, el problema radica en que la investigación cuesta muchísimo dinero y debido al reducido número de pacientes no se consigue ni siquiera poder diseñar ensayos clínicos extrapolables al resto de la población. 'Por eso la investigación de las enfermedades muy raras, siendo honestos, es prácticamente imposible. no va a haber suficientes casos para poder tener resultados sólidos y con evidencias científicas suficientes para poderlos extrapolar al resto de pacientes afectados por determinadas enfermedades'.
La tesis de la experta no es baladí porque para llevar a cabo ensayos clínicos se precisa un tamaño de muestra adecuado. 'Como decimos los clínicos, las industrias farmacéuticas no son ONGs. Ya nos gustaría, pero buscan hacer negocio y sacar rendimiento a su inversión. No es fácil. Muchos fármacos llevan 10 o más años de investigación. de 100 moléculas investigadas no llegan a cinco las que se comercializan. el resto se quedan en el camino', explica, consciente además de que los gobiernos aparte del gasto sociosanitario tienen también otros frentes abiertos y las enfermedades raras son uno más. 'Tanto los clínicos dedicados a esto como los pacientes luchamos a diario, pero está claro que en el mundo hay otras muchas necesidades además de las enfermedades raras', reconoce.
El neurólogo Martí Masso también considera que la industria farmacéutica tiene como objetivo principal ganar dinero. 'Es verdad que además aportan un beneficio social a la humanidad con muchos descubrimientos, pero ellos no investigan con este fin'. Sostiene que la investigación debe partir de universidades e institutos de investigación públicos. 'Porque en general, en los centros de investigación públicos las líneas que seguimos vienen determinadas por varios factores y no creo que el más importante sea el económico'. Por ello, este investigador de la UPV/EHU confía en que los sistemas de salud se impliquen en la búsqueda de subvención de fármacos para estas patologías. 'Depende de la línea que siga el grupo investigador, pero hay mecanismos metabólicos comunes para enfermedades frecuentes y para otras raras que pueden compatibilizarse. Un equipo de investigación dedicado a estudiar anomalías mitocondriales, autofagia o proteoquinasas aportará soluciones de conocimiento que servirán tanto a enfermedades comunes como a algunas raras', manifiesta.
Razonablemente confiado se muestra también el doctor Jordi Gascón. 'Si observamos el panorama de hace 20 años y el de hoy, vemos que la situación ha cambiado favorablemente. Y si la inercia de las dos últimas décadas ha sido buena no tiene por qué cambiar a peor', sentencia, refiriéndose al importante trabajo desarrollado por las personas afectadas y sus familiares, que organizados en asociaciones y aunando fuerzas han contribuido a que se les escuchara más y se establecieran líneas de investigación. 'Es cierto que la industria investiga donde puede y donde le conviene porque detrás de los tratamientos hay intereses y el que un fármaco sea poco rentable puede hacer que se trabaje menos en él. pero tal y como van las cosas parecería razonable que la industria se volcara más en las ER', añade el coordinador de ER de la Sociedad Española de Neurología.
Teniendo en cuenta que vivimos en un país donde la Sanidad es universal y gratuita, Jordi Cruz, presidente de la Federación Española de Enfermedades Raras-FEDER en Cataluña y responsable de investigación y formación de la Federación, recuerda que la ciudadanía tiene derecho a disponer de una buena asistencia sanitaria y a la equidad en los tratamientos. 'Tenemos el mismo derecho a ser atendidos tanto si tenemos una enfermedad minoritaria como otra generalizada. Cuando a alguien le toca de lleno una de estas patologías, como me ha sucedido a mí, te das cuenta de que esas diferencias no debieran de existir. Hace falta mucho más conocimiento, atención y acceso rápido a los medicamentos que no están todavía aprobados en España ni en Europa'. El presidente de FEDER en Cataluña y padre de una niña aquejada de Sanfilippo, hace especial hincapié al señalar que si existe un fármaco comercializado y efectivo para una determinada dolencia hay que ofrecérselo al paciente cueste lo que cueste.
Aunque el sistema de salud español y en general los europeos asumen en gran medida el coste de muchos de estos fármacos, para el doctor Jesús Vilchez el problema aparece cuando los niveles de eficacia que ofrecen determinados medicamentos no se corresponden con su coste y entonces surgen situaciones en las que hay que 'hilar muy fino' para ser equitativos. Porque todos los especialistas involucrados en el tratamiento de estas dolencias son conscientes del elevado coste de algunas de las terapias y de lo limitado de los recursos sanitarios. 'Naturalmente, los gestores de los servicios de salud a los que hemos elegido y pedimos responsabilidades, han de tomar decisiones respecto al reparto del presupuesto que siempre es limitado', sentencia.
El experto cita como ejemplo palpable del dilema sobre prioridades el reducir los dos millones y medio de muertos por malaria o atender a unas decenas que fallecen por Sanfilippo. 'Aunque la realidad nunca sea tan extrema, el gestor de lo público debe elaborar un presupuesto razonable que resuelva los problemas más acuciantes (diabetes, hipertensión, malaria en zonas endémicas, etc), pero también es justo que reserve 'una pizquita' para enfermedades infrecuentes. Hagámonos la pregunta a la inversa: supóngase que usted tiene un familiar con una enfermedad genética rara de la que no tiene ninguna culpa y que aleatoriamente podría haberle caído a otro ciudadano. Que ve más justo: ¿dejarle apañarse como pueda o ayudarle entre todos a sobrellevar una carga que podría haberle tocado a cualquier otro de los mortales?', pregunta Vilchez, en coincidencia con el portavoz de FEDER y las presidentas de Duchenne Parent Proyect España y de la Asociación Española de Raquitismo Hipofosfatémico y Osteomalacia (AERHO). 'Para nosotros ninguna vida tiene precio. ni nos lo planteamos', afirman.
Para la especialista Mónica López no debe existir dilema ético entre atender a miles de pacientes con una enfermedad común o a unos poquitos que padecen estas patologías. 'Tiene que ser perfectamente combinable. Si hay un tratamiento para una determinada enfermedad a mí me tiene que dar igual el coste de la terapia si es eficaz. yo sé lo que tengo que ofrecer a mi paciente. lo que ocurre es que en las dolencias con tratamientos más costosos tengo que saber justificar muy bien que es lo más adecuado. Es hacia donde estamos tendiendo ahora los clínicos. hay que saber seleccionar qué pacientes de los que tienen esa enfermedad se van a beneficiar mejor del mismo. que no siempre es el que está más afectado'.
El investigador López de Munain aclara que las ER no han aumentado en número, sino que a cuadros clínicos que antes estaban definidos de forma muy genérica ahora se les da nombres más precisos, con lo cual aumenta el catálogo de enfermedades, 'pero en realidad el número no ha variado en exceso'. El científico y clínico introduce la cuestión de que muchas de estas enfermedades siendo derivadas de mutaciones de un único gen presentan fenotipos absolutamente diversos, lo que provoca que los médicos las reconozcan a veces como enfermedades diferentes cuando tienen un sustrato genético (genotipo) común. 'No es lo mismo hablar de clasificación clínica de las enfermedades raras, en cuyo caso tenemos una serie de definiciones de tipo clínico, que de una clasificación genética en la que podemos encontrarnos diferentes fenotipos, manifestaciones clínicas asociadas a alteraciones del mismo gen', explica, al tiempo que señala que las investigaciones en muchas de estas enfermedades suelen ser insuficientes y fragmentarias. 'Precisamente por el hecho de que muchas de ellas comparten mecanismos genéticos comunes, es factible pensar que descubrimientos que se han hecho con ciertas enfermedades raras pueden ser extensibles a otras. Por lo tanto, es importante que la investigación las abarque en su conjunto, porque a veces mecanismos genéticos parecidos pueden dar aproximaciones terapéuticas similares'.
Problemas para la sostenibilidad del sistema
A juicio de López de Munain, el papel del sistema sanitario es controvertido, ya que está básicamente concentrado en la asistencia y en la dispensación de tratamientos. 'Desgraciadamente para los que nos dedicamos a la investigación, el sistema sanitario dispone de pocos recursos para dedicarlos a la investigación básica y a la traslacional. Los fondos deben venir de otras instancias, habitualmente desde el Ministerio de Sanidad, del Fondo de Investigaciones Sanitarias, pero sería conveniente que el propio sistema sanitario destinase cuantías para la investigación traslacional. De no hacerse, bien pudiera ocurrir la paradoja de que tratamientos que sean realmente eficaces para estas enfermedades sean desarrollados por otras entidades fuera de nuestras fronteras y tengamos un problema para la sostenibilidad del sistema si esas terapias son pagadas desde el SNS', reflexiona en voz alta. Confía en que el SNS se implique en el descubrimiento de los tratamientos, porque de este modo tendrá también un reconocimiento en la parte de su descubrimiento de los tratamientos y redundará en el precio de los fármacos y consiguientemente en el sostenimiento del sistema.
Hasta ahora los medios sanitarios destinados a las ER no habían sido una cuestión relevante, porque aunque consumían una buena parte de recursos en su diagnóstico después no tenían tratamiento. Pero este panorama, como subraya López de Munain, cambia y ya se dispone de algunos eficaces o al menos parcialmente efectivos para algunas enfermedades raras, pero a un coste superior a los doscientos o trescientos mil euros al año. 'Evidentemente este coste no puede ser sostenido con el sistema habitual de financiación de los fármacos y es preciso reorganizarlo, porque de lo contrario llegaremos a encontrar los tratamientos, pero no a poder pagarlos'.
El científico opina que debe de hacerse un esfuerzo importante por parte del tejido de investigación y del tejido traslacional, es decir, del tipo de investigación que desemboca en la creación de fármacos, para que al menos una parte de esa investigación revierta los beneficios que produzca directamente en el sistema sanitario para sostener los tratamientos. 'De lo contrario nos podemos encontrar con dificultades para mantenerlos, ya que se llevan una parte importante del presupuesto de farmacia de los hospitales', apunta con preocupación López de Munain.
Por otro lado, la investigación se mueve a ritmos imprevisibles. 'Claro que las ER son incurables por ahora, pero con más fondos se investiga mejor y los avances en biotecnología serían más rápidos, sobre todo para las ER con mayor prevalencia, porque ya hay investigaciones sobre ellas que podrían acelerarse', dice convencida la doctora Mónica López. Además, como indica el coordinador de ER de la SEN, el concepto curable no es inherente al de enfermedad minoritaria o rara.
López de Munain, como el resto de los investigadores, critica el presupuesto que tenemos para investigación biomédica. 'Es raquítico'. Es un presupuesto insultante para un país que quiere ocupar un puesto relevante en el concierto de naciones. 'Es la realidad. Nuestro país necesita dotarse de instrumentos más adecuados, como una Ley de Mecenazgo que favorezca que grandes organizaciones que disponen de recursos, en base a sus programas de responsabilidad social, puedan destinar cantidades de dinero significativo a la investigación biomédica y que movilice los recursos de una sociedad civil que dispone de medios, pero no de los cauces para hacerlos efectivos. En España resulta más rentable para algunas corporativas invertir en publicidad deportiva que en investigación biomédica', asegura. El presupuesto de las universidades para investigación es raquítico y es difícil de conseguir en estos momentos programas de investigación solventes y sostenidos en el tiempo con el presupuesto que el país dedica. Esto se ha acentuado con la crisis. Vivimos en la primera década del siglo un proceso de convergencia acelerada con los ratios de investigación de los países de nuestro entorno, pero esa trayectoria ascendente, que lo único que perseguía era homologarnos con nuestro entorno, se quebró con la crisis económica, de la cual por ahora no nos hemos recuperado, por lo menos a ese nivel', dice visiblemente decepcionado.
La investigación que no se hace en España se lleva a cabo en otros países. Por eso López de Munain dice que no se debe magnificar el tema. 'En las ER la investigación bebe de muchas fuentes. Como médico que atiende a un paciente, y se lo digo a ellos, la nacionalidad del investigador que descubre el remedio para sus males no le importa en absoluto. Ahora bien, como gestor sanitario tengo que reconocer que todos los remedios para una patología que procedan de otras latitudes significa que somos una colonia científica. Estamos colonizados científicamente y no solo, sino comercialmente somos consumidores de los productos terminados. Y si nosotros no disponemos de un tejido industrial que permita abastecernos de estos tratamientos a un coste razonable sencillamente no los podremos pagar', se queja.
Curación por modificación genética
Al hablar de enfermedad casi siempre pensamos en el tratamiento de su manifestación. ¿Pero siendo la mayoría de ellas genéticas no cabe pensar mejor en una vía de curación por modificación genética? Jesús Vilchez considera que con frecuencia el problema de los tratamientos que se ofrecen no es solamente que sean caros, sino que su eficacia resulta muy limitada. 'En las enfermedades genéticas lo ideal es conseguir una corrección de la mutación o del defecto genético. Ya se han producido avances notables, pero todavía queda mucho camino por recorrer. Son numerosas las vías de abordaje que se están ensayando con tecnologías de vanguardia impresionantes, como es el caso de la edición genética'.
'Cada día la ciencia avanza más en la dirección de la modificación genética. De hecho, la técnica de edición génica CRISPR/Cas, también denominada 'corta y pega genético', fue el descubrimiento del año 2015', apunta Marisol Montolio, directora científica de Duchenne Parent Proyect España. 'Además, hace poco se anunció el primer ensayo en humanos utilizando esta técnica que en un futuro próximo nos permitiría una medicina personalizada'. Para Montolio el principal objetivo de la terapia génica es proporcionar un gen sano, en el caso de los enfermos con Distrofia Muscular de Duchenne para permitir la producción de distrofina. Para poder introducir este gen vía terapia génica en una gran cantidad de células ya se han desarrollado ciertos virus que pueden infectar células humanas sin ser patogénicos. 'Ahora se está trabajando en métodos para reducir la respuesta inmune que puede provocar este tipo de terapia y que reduce la eficacia'.
Jesús Vilchez cree que las células madre son una alternativa que tiene cabida para abordar las enfermedades degenerativas. 'Por ejemplo, en el caso de las distrofias musculares que nosotros tratamos la terapia génica es solamente eficaz en las fases tempranas. Cuando las células ya se han necrosado y remplazado por tejido conectivo solamente cabe hacer implantes de células pluripotenciales para producir regeneración. De modo similar se puede aplicar a enfermedades del sistema nervioso central como Parkinson y ELA', dice en coincidencia con el coordinador del Comité ER de la Sociedad Española de Neurología.
Como indica Jordi Gascón, del Hospital Universitario Bellvitge de Barcelona, ya hay varias patologías en las que se investiga un abordaje terapéutico desde la terapia génica. 'Pero hasta que esto no llegue y teniendo en cuenta que tampoco es aplicable a todas las enfermedades, hay otras opciones terapéuticas que también son útiles. Si funciona la génica puede ser más curativa que una tradicional, pero hasta que se establezca, desarrolle y pueda utilizarse hay que seguir con lo que tenemos. Las células madre son líneas que desarrollar, pero a veces cuando se descubre algo en el mundo científico-sanitario, en el Genoma, se transmiten unas esperanzas que la población interpreta como que la solución estará a corto plazo y eso no es así', reflexiona.
En cuanto a los plazos en los cuales las investigaciones genéticas que se están llevando a cabo puedan entrar en un sistema traslacional global a la clínica, los expertos se muestran esperanzados aunque cautelosos. Así, el doctor Vilchez adelanta que en algunas de las enfermedades que tratan en el Hospital La Fe de Valencia, como es la distrofia de Duchenne, en los últimos diez años ya se ha dado el salto traslacional, habiendo realizado ensayos clínicos con fármacos que corrigen mutaciones modificando la dinámica del ADN. Se está ensayando también en otras muchas enfermedades.
Desde las asociaciones de pacientes piensan que lo ideal en el viraje asistencial hacia la Medicina personalizada sería que un equipo multidisciplinar se ocupara de muchas enfermedades. 'De esta forma el tratamiento sería más realista, pero nuestra experiencia nos dice que por desgracia parece quedar mucho para eso', apuntan desde (AERHO) y FEDER.
Más de 7.000 y no están todas
' En el registro de la OMS están catalogadas más de 7.000 patologías raras, y no están todas, ya que regularmente se descubren nuevas.
' En España afectan a unos 3 millones de personas. En Europa a 30 millones y la OMS estima que al 7 por ciento de la población mundial.
' El 80 por ciento tienen su origen genético, pero no todas son hereditarias.
' Las ER se manifiestan de modo precoz, 2 de cada 3 aparecen antes de los dos años de edad.
' La mitad de estos casos tienen un déficit motor generador de discapacidad en los niños.
' El 35 por ciento de las muertes por una ER ocurren en menores de un año.
' Los niños pasan una parte muy importante de su tiempo en un hospital.
' Pacientes y familias viven el aislamiento y la soledad por sufrir una enfermedad poco frecuente. Se encuentran solos, sin recursos y sin saber a dónde acudir.
' Suelen recibir el dramático impacto del diagnóstico junto con la impotencia de sentir que nadie conoce su enfermedad.
' Se estima que el tiempo medio para obtener un diagnóstico son cinco años. en un 20 por ciento de los casos se tarda más de 10 años.
' Las ER están muy dispersas en el mapa, con lo que resulta muy difícil unificar esfuerzos y tener grupos de trabajo de investigación, lo que aminora el interés por investigar.
' Aunque no ha aumentado el número de ER, sí se ha incrementado el catálogo de estas patologías porque los cuadros que antes estaban definidos de forma muy genérica, hoy reciben nombres más precisos.