Un equipo de investigación del Hospital General de Massachusetts (MGH, por sus siglas en inglés), en Estados Unidos, ha descubierto que una variante de una importante enzima epigenética --previamente asociada en estudios genéticos basados en la población a la enfermedad de Crohn y otros trastornos inmunitarios-- interfiere con la acción del sistema inmune innato, el equilibrio saludable entre la población microbiana del tracto gastrointestinal y la respuesta inmune.
En un artículo publicado en 'Science Immunology', el equipo informa de que SP140, una proteína lectora epigenética que desempeña un papel crítico en determinar si los genes objetivo se expresan, es esencial para suprimir la expresión inapropiada de genes en macrófagos, células inmunes innatas que son críticas para mantener el equilibrio intestinal.
'Más de 400 enzimas escriben, leen o borran el epigenoma, y las mutaciones en estas enzimas son algunas de las perturbaciones más frecuentes en los cánceres, lo que provoca esfuerzos rigurosos por identificar compuestos que podrían inhibir su función y restablecer la expresión génica', dice una de las investigadoras de este trabajo, Kate Jeffrey, de la Unidad Gastrointestinal del MGH y el Centro para el Estudio de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal.
'Nuestro conocimiento de las mutaciones enzimáticas epigenómicas en las enfermedades en las que media el sistema inmune está muy por detrás del campo del cáncer y nuestro estudio --el primero en examinar la función de SP140 en detalle-- muestra cómo su pérdida en la enfermedad de Crohn desencadena la inflamación intestinal', añade.
SP140 se expresa predominantemente en células inmunes y una forma variante del gen se ha asociado con enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple y leucemia linfocítica crónica. Antes de este trabajo, se desconocía la función normal de la proteína SP140 y cómo la variante del gen afectaba a la proteína y causaba la enfermedad.
La enzima inalterada, necesaria para una expresión genética apropiada
En una serie de experimentos, el equipo de Jeffrey demostró que se requiere la forma inalterada de SP140 para mantener la expresión apropiada de los genes que definen la identidad y la función de los macrófagos. La variante del trastorno inmune
--caracterizada por 17 cambios en la secuencia individual-- dio como resultado una pérdida de la proteína SP140 que comprometió la capacidad de los macrófagos para responder a las señales microbianas.
Los investigadores también mostraron que la reducción de la expresión SP140 en las células inmunes de un modelo de ratón de colitis aumentó la inflamación intestinal. Además, el examen de muestras de biopsia intestinal de un grupo de pacientes con enfermedad de Crohn reveló que aquellos en los que se redujo la expresión de SP140 respondieron mejor a la terapia anti-TNF (factor de necrosis tumoral), un tratamiento para afecciones inflamatorias que es eficaz sólo en aproximadamente la mitad de pacientes de Crohn, que los pacientes con niveles típicos de SP140.
'Encontrar esta correlación entre los niveles intestinales más bajos de SP140 y una mejor respuesta a anti-TNF supone una potencial estrategia de medicina de precisión para adaptar las terapias anti-TNF a los pacientes de Crohn que llevan la forma variante de SP140', dice Jeffrey, profesor asistente de Medicina en la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard, en Estados Unidos.
'Nuestro estudio también puede conducir a mejores terapias para la enfermedad inflamatoria del intestino, destacando el papel crítico de los mecanismos epigenéticos para la salud intestinal. Aunque dirigirse directamente a SP140 no sería una buena opción, ya que su pérdida es perjudicial para la salud intestinal, una opción terapéutica real podría ser aprovechar otros inhibidores enzimáticos epigenéticos que promueven la protección de las respuestas inmunes innatas en el intestino', añade.
Se necesitan más investigaciones para comprender mejor cómo SP140 limita normalmente la expresión de genes inapropiados y si esta función se limita a los macrófagos o también ocurre en otras células inmunes que expresan SP140, señala Jeffrey.
Su equipo también espera investigar el papel de la variante SP140 asociada a Crohn en la esclerosis múltiple y la leucemia linfocítica crónica, junto con la identificación de otras enzimas epigenéticas que pueden ser terapéuticamente segmentables en la enfermedad inflamatoria intestinal y otros trastornos inmunológicos.