El Alzheimer representa una de las causas de invalidez, dependencia y mortalidad más frecuente en los mayores, principalmente a partir de los 60 años. Es la causa más frecuente de demencia en Europa y, quizá, la enfermedad neurodegenerativa más conocida en todo el mundo. Alrededor de 26 millones de personas padecen EA, una cifra que se triplicará para el año 2050.
En España, el Alzheimer afecta a aproximadamente 800.000 personas, de las que tan sólo 600.000 están diagnosticadas. Se calcula que padece esta dolencia entre el 5 y el 7 por ciento de los mayores de 65 años y en torno al 20 por ciento de los mayores de 80. Cada año se manifiestan 100.000 nuevos casos, y la prevalencia irá en aumento hasta duplicarse en 2020.
Este fuerte incremento responde al envejecimiento progresivo de la población. Su prevalencia asciende al mismo ritmo que aumenta la esperanza de vida, a pesar de la mejora de la asistencia sanitaria y de las técnicas de diagnóstico. Las sinergias con síntomas propios y asociados al envejecimiento continúan retrasando el diagnóstico de la enfermedad (sólo se diagnostica el 56 por ciento), que aún sigue siendo tardío, tanto en España como en el resto del mundo.
En el marco del 'Año Internacional para la Investigación en Alzheimer y Enfermedades Neurodegenerativas' los expertos insisten en que es muy importante realizar el diagnóstico más precozmente 'ya que los tratamientos que tenemos son más eficaces en los primeros estadios, retrasan la progresión de la enfermedad y nos orientan en la definición del perfil de paciente'.
De hecho, la comunidad científica está intentando desarrollar nuevos criterios que permitan diagnosticar la enfermedad en las fases más incipientes, cuando el paciente apenas presenta síntomas. Las lesiones del Alzheimer se inician, por término medio, hacia los 50 años, aunque los síntomas no van a aparecer en la mayoría de los casos hasta 20 ó 30 años después. En este largo período de latencia es cuando se debe actuar para disminuir los factores de riesgo. La media de supervivencia de un paciente con Alzheimer es de 10 años pero, según apunta Belén Sopesén, farmacéutica y directora general de Noscira, 'su deterioro es constante y grave durante un tiempo muy largo'.
'Es una enfermedad con unos costes económicos, sociales y personales muy importantes. Es muy dura, durísima, para las familias', añade. Se trata de una enfermedad degenerativa, crónica y progresiva, que conlleva una pérdida gradual de la autonomía de los pacientes, pero que tiene también importantes repercusiones en las personas que se ocupan de los enfermos, los cuidadores, y representa un gran problema por su creciente expansión y la ausencia de tratamientos que curen de un modo definitivo la enfermedad.
Arsenal variado
No se saben las causas, no hay cura y las terapias para retrasar el Alzheimer son de una eficacia relativa ya que no existe ningún fármaco capaz de detener o disminuir la progresión de la enfermedad. No obstante, en los últimos años se han logrado avances considerables en la investigación que permiten aliviar algunos de los síntomas comunes de la enfermedad de Alzheimer. Los expertos aseguran que si se encontrara una medida que fuese capaz de retrasar el inicio del Alzheimer una media de cinco años estaríamos disminuyendo la prevalencia en un 50 por ciento ya que es una enfermedad que se da en edades muy avanzadas.
El tratamiento actual de la EA es sintomático, con ligeras mejorías, eficaz solo durante un breve periodo de tiempo. En España hay aprobados cinco medicamentos formulados para mejorar la memoria y retrasar el avance de esta enfermedad. El primero de ellos, aprobado en 1993, la tacrina, provocaba muchos efectos secundarios, entre ellos posibles daños al hígado. Por este motivo fue retirado del mercado.
Tres medicamentos más recientes (donepezilo, rivastigmina y galantamina) han mostrado resultados positivos en la mejora de la memoria y tienen menos efectos secundarios. Lamentablemente, estos fármacos no son eficaces para todos los pacientes y su valor se limita a las etapas inicial e intermedia de la enfermedad. La memantina es el último fármaco introducido en España y está indicado para las etapas moderadas y severas de la enfermedad.
Además de los antioxidantes y antiinflamatorios, se puede contar con vacunas, como la inmunización con Aß-42 humana sintetasa, que se ha utilizado en ratones, pero el ensayo clínico en humanos ha sido suspendido debido a la aparición de efectos adversos graves. 'Ahora mismo, en fase III sólo hay inmunoterapia, lo que se conoce como 'vacunas contra el Alzheimer' -explica Sopesén- pero se está viendo que su eficacia es limitada y presenta considerables efectos adversos. Se creía que no sólo serían preventivas, sino modificadoras del curso, y no ha sido así'.
Por otro lado, hay que mencionar la eficacia de terapias no farmacológicas como son la logopedia, fisioterapia, terapia ocupacional y estimulación cognitiva. Aunque la reeducación de la memoria puede proporcionar un beneficio modesto y transitorio, también puede causar frustración tanto en los pacientes como en los cuidadores.
En ocasiones, los primeros síntomas de la enfermedad, principalmente pérdidas de memoria reciente, se suelen confundir con el deterioro cognitivo propio de edades avanzadas pero para el Dr. Jerónimo Sancho Rieger, presidente de la Sociedad Española de Neurología (SEN), el factor diferenciador es la progresión. 'Cuando se trata de Alzheimer los olvidos se hacen más graves, más severos, y a medida que evolucionan pueden aparecer otros síntomas asociados como la desorientación, la dificultad para hablar o vestirse,'entre otros'.
Existe pues una urgente necesidad de tratamientos con eficacia clínica y capaces de retrasar o modificar el proceso neurodegenerativo asociado a la enfermedad. Aquí es precisamente donde cobra especial importancia el hallazgo de Noscira, compañía biofarmacéutica del grupo Zeltia dedicada a la investigación, desarrollo y comercialización de medicamentos innovadores para el tratamiento y prevención de enfermedades del sistema nervioso central.
'Se presume que los pacientes necesitarán un cóctel de medicamentos -afirma Sopesén-. Aunque se desconoce el origen de la enfermedad, se sabe que produce dos tipos de lesiones: ovillos neurofibrilares, lesiones intraneuronales asociadas a la proteína tau, y placas amiloides, que son lesiones extraneuronales. En ambos casos hay muerte neuronal, por lo que las dos deben ser tratadas. Las compañías se han dividido en 'tauistas' y 'amiloidistas'. Sabemos que lo lógico es que estén relacionadas, pero los fármacos en investigación van contra unas u otras. Nuestro compuesto es conceptualmente 'tauista', pese a que por el camino nos hemos dado cuenta de que también trabaja a nivel de placa. En todo caso, se considera que tendrán que llegar varios fármacos diferentes para que cada paciente reciba la combinación que mejor funcione'.
Nypta (cuyo nombre genérico es tideglusib) es el compuesto más avanzado de su cartera de productos, un innovador fármaco perteneciente a una nueva familia de compuestos inhibidores de la enzima GSK3 que actúa sobre los dos principales procesos celulares causantes de la enfermedad de Alzheimer, la hiperfosforilación de proteína tau y el depósito de beta amiloide. 'Es nuestro compuesto más avanzado, que actualmente se encuentra en Fase II de desarrollo clínico, y es el único descrito capaz de actuar sobre varios de los parámetros histopatológicos del Alzheimer', indica Sopesén.
En modelos animales de enfermedad de Alzheimer, se ha comprobado que el compuesto mejora el rendimiento cognitivo y disminuye los depósitos de amiloide, la hiperfosforilación y agregación de tau, la neuroinflamación y, lo que es más importante, la pérdida de neuronas, la causa última del cuadro de deterioro clínico progresivo y extenso.
Estos hallazgos previos constituyen la base de las expectativas que Noscira tiene de que el compuesto pueda producir un efecto modificador de la enfermedad de Alzheimer cuando se administre a los pacientes.
En un ensayo piloto Fase II, presentado en el congreso ICAD 2010 y concluido a finales de ese mismo año, se administró el compuesto a más de 200 pacientes con EA y se comprobó un efecto relevante al mostrar éstos un beneficio de más de 4 puntos en la escala cognitiva ADAS-cog en comparación con los tratados con placebo. 'Este nuevo hito conseguido por Noscira demuestra los avances de nuestra investigación sobre nuevos tratamientos para luchar contra enfermedades socialmente importantes, como la enfermedad de Alzheimer', señaló José María Fernández Sousa-Faro, presidente del Grupo Zeltia.
El estudio actual está en Fase IIb, 'ya estamos tratando pacientes' y se ha diseñado para verificar estadísticamente estos resultados positivos previos que se examinarán tras seis meses de tratamiento y, en algunos pacientes, hasta los 15 meses.
Valor diferencial
'En Noscira estamos muy focalizados en la enfermedad de Alzheimer. Nuestro objetivo es encontrar una alternativa de tratamiento eficiente, ya que todo lo que hay en el mercado ahora mismo es paliativo. Todavía no existe ningún compuesto que modifique el curso de la enfermedad', afirma Belén Sopesén. 'Pero tenemos un potencial y un conocimiento muy importantes'.
Los fármacos disponibles actualmente son meramente sintomáticos, logrando una mejora temporal de la capacidad cognitiva, en cambio la línea en la que está trabajando Noscira se basa en 'la interferencia en la fosforilación de la proteína tau y su agregación, evitando la formación de ovillos neurofibrilares, otras de las causas de la neurodegeneración', afirma Sopesén.
Noscira cuenta, en fase II, con un inhibidor del GSK3 con el que pretende frenar la evolución de la enfermedad. Se ha demostrado que la enzima GSK-3 (glucógeno sintetasa quinasa) juega un papel primordial en el proceso de deterioro neuronal de la EA y por tanto se postula como una diana prometedora para compuestos modificadores de la enfermedad.
Actualmente, Noscira tiene en activo las siguientes líneas de investigación: inhibidores de la fosforilación de la proteína tau, inhibidores de la amiloidosis, neuroprotección, estudio de la capacidad regenerativa de la glía envolvente y otros proyectos en fases más tempranas de identificación, optimización o caracterización.
Sin embargo, como explica su máxima representante, 'en estos momentos, hay que fijarse en lo que hay en fase II, que es donde estamos nosotros compitiendo con otras 20 moléculas. La nuestra tiene un mecanismo de acción diferente, lo cual nos da una ventaja porque, si llega al mercado, será un producto 'first in class'. Se puede decir que estamos bien posicionados'. No obstante, 'aunque estamos abiertos a pacientes', Sopesén reconoce que 'aún estamos en una fase relativamente temprana, acabamos de empezar a tratar pacientes y hay que ir con pies de plomo'.
Dos indicaciones
Este mismo compuesto está indicado para una enfermedad neurodegenerativa rara, la parálisis supranuclear progresiva (PSP) que se caracteriza por alteraciones de los movimientos oculares voluntarios (con preservación de los movimientos reflejos), bradicinesia, rigidez muscular con distonía axial, trastornos de la marcha, caídas frecuentes, parálisis de la musculatura faríngea con disfagia y disartria, apatía, labilidad emocional y deterioro cognitivo.
Con una prevalencia estimada de entre 5 y 6,4 casos por 100.000 habitantes, la supervivencia media es de unos 7 años y aunque es la segunda causa más común de parkisonismo, con frecuencia no es adecuadamente diagnosticada ni tratada. En este sentido, al igual que con otras enfermedades del sistema nervioso central, Noscira mantiene un compromiso prioritario con la investigación en PSP.
'No solo hemos llegado a la prueba de eficacia en humanos para el Alzheimer, sino que nos hemos dado cuenta de que la molécula puede ser útil para otra enfermedad del sistema nervioso central del grupo de las tauopatías, una enfermedad rara sin tratamiento. Nos reunimos con un grupo de especialistas clínicos en parálisis supranuclear progresiva (PSP) para ver qué opinaban y encontraron que tenía mucho sentido', cuenta Sopesén.
En diciembre de 2009 Noscira inició un ensayo clínico en Fase II de tideglusib (ZentylorTM) para PSP. Este ensayo clínico se realizó en España, Alemania, Reino Unido y Estados Unidos con146 pacientes de PSP. Al final de este año se tendrán resultados sobre la seguridad y eficacia de tideglusib en esta enfermedad. En septiembre de 2010 la FDA le otorgó la condición de 'Fast Track' (a ZentylorTM) con el fin de facilitar el desarrollo y acelerar la revisión de un medicamento indicado para tratar una enfermedad grave o potencialmente mortal y abordar una necesidad médica no cubierta.
'Existe gran expectativa en conocer los resultados del estudio que finalizará en breve el tratamiento y cuyo análisis está previsto para finales de 2011', dice el Dr. Teodoro del Ser, neurólogo y director de Desarrollo Clínico de Noscira.
Origen marino
Pero la actividad de Noscira no cesa y paralelamente al nacimiento de este primer compuesto sintético, se creó una plataforma de screening de toda la librería de compuestos marinos de Pharmamar a la que 'tenemos acceso exclusivo'. En un futuro está previsto que entren en desarrollo algunas familias de compuestos ya seleccionados, porque que 'no queremos ser una compañía monoproducto'.
Lo que ocurre, continúa Sopesén, es que la coyuntura -sin fondo local y con las ayudas mermadas- actual 'nos obliga a centrarnos en lo más avanzado. Ahora mismo no podemos pedir más, no hay inversores privados y el momento no es favorable para salir a bolsa como teníamos previsto'.
Como bioempresa Noscira pertenece a un holding con compromisos cumplidos, lo cual es una gran ventaja ya que les permite aunar fuerzas y resistir lo envites económicos y sociales. 'Somos una compañía pequeña con una plantilla de 53 personas, de los cuales más de un 80 por ciento son personal altamente cualificado dedicado a I+D, y con lo que supone el desarrollo de un compuesto, que suele necesitar 15 años y unos 1.000 millones de dólares, no está mal tener en fase clínica una molécula después de diez años y menos de 70 millones de euros de inversión. Vamos bien, hemos progresado adecuadamente', concluye Sopesén.