El ARN mensajero es nueva diana de los fármacos contra el cáncer

La mayoría de los medicamentos contra el cáncer actualmente se dirigen al ADN o proteínas en las células tumorales, pero un nuevo descubrimiento realizado por científicos de la Universidad de California, Berkeley, Estados Unidos, y publicado en 'Nature' desvela un nuevo conjunto de objetivos potenciales: los intermediarios de ARN entre el ADN y las proteínas.

Este ARN, llamado ARN mensajero (ARNm), se crea en el núcleo y transporta en el citoplasma celular para conectar con la maquinaria productora de proteínas, el ribosoma. La mayoría de los científicos ha asumido que estas moléculas de ARNm son, dejando de lado sus secuencias únicas, genéricas, con algunas características peculiares que podrían servir como un talón de Aquiles al que dirigir los medicamentos.

Sin embargo, Jamie Cate, profesor de Biología Molecular y Celular la Universidad de Berkeley y los becarios posdoctorales Amy Lee y Philip Kranzusch han encontrado que un pequeño subconjunto de estos ARNm --la mayoría de ellos codificando proteínas relacionadas de alguna manera con el cáncer-- llevan etiquetas únicas. Estas cortas etiquetas de ARN se unen a una proteína, eIF3 (factor de iniciación eucariótico 3), que regula la traducción en el ribosoma, haciendo del sitio de unión un objetivo prometedor.

'Hemos descubierto una nueva forma en la que las células humanas controlan la expresión de genes del cáncer en la etapa en que los genes se traducen en proteínas. Esta investigación resalta que se podría apuntar al ARNm en donde estas etiquetas se unen con eIF3 --apunta Cate--. Son nuevos objetivos para tratar de llegar a pequeñas moléculas que pudiesen afectar o estabilizar estas interacciones, de tal manera que podríamos controlar cómo crecen las células'.

Estos ARNm etiquetados --menos de 500 de los más de 10.000 ARNm en una célula-- parecen ser especiales por el hecho de que llevan información sobre proteínas específicas cuyos niveles en la célula deben equilibrarse con delicadeza para que no se incline hacia procesos como el crecimiento celular acelerado, que puede conducir al cáncer. Sorprendentemente, mientras que algunas de las etiquetas activan la traducción de ARNm en una proteína, otras la apagan.

'Nuestros nuevos resultados indican que una serie de genes clave que causan cáncer --genes que en circunstancias normales mantienen a las células bajo control-- se mantiene bajo control antes de fabricar las proteínas', apunta Cate. 'Esta nueva etapa de control, que nadie conocía antes, podría ser un gran objetivo para nuevos fármacos contra el cáncer', celebra este experto.

'Por otra parte -agrega este experto--, las etiquetas que encienden los genes activadores de la traducción que causa el cáncer cuando se genera demasiada proteína también podrían ser blanco de nuevos medicamentos contra el cáncer que bloquean el paso a la activación'.

Mientras que nuestros genes residen en el interior del núcleo de la célula, la maquinaria para la fabricación de proteínas se encuentra en el citoplasma y el ARNm es el mensajero entre los dos. Todo el ADN de un gen se transcribe en ARN, después de lo cual las piezas no funcionales se cortan para producir ARNm, que, a continuación, se transporta fuera del núcleo al citoplasma, donde un complejo llamado gloms comienza en el ARNm y lo acompaña al ribosoma. El ribosoma lee la secuencia de ácidos nucleicos en el ARNm y expulsa una secuencia de aminoácidos: una proteína.

'Si algo sale fuera de la sintonía de la capacidad de una célula para saber cuándo y por dónde empezar la síntesis de proteínas, se produce el riesgo de contraer cáncer, porque puede llevar a una síntesis de las proteínas no controlada -detalla este experto--. Las proteínas están activas cuando no deberían estarlo, lo que sobreestimula las células'.

La proteína eIF3 es un componente del complejo de iniciación y está a su vez compuesto por 13 subunidades de proteínas. Ya se sabe que regula la traducción del ARNm en proteína, además de su papel en la estabilización de la estructura del complejo. La sobreexpresión de eIF3 también está relacionada con los cánceres de mama, próstata y esófago.

'Creo que eIF3 es capaz de dirigir múltiples funciones, ya que consta de un gran complejo de proteínas --señala Lee--. Esto realmente pone de manifiesto que es un regulador importante en la traducción en lugar de simplemente un factor de construcción'. Según esta experta, al fijarse en las funciones biológicas de estos ARNm, vieron que hay un énfasis en los procesos mal regulados en el cáncer, como el ciclo celular, el citoesqueleto y la muerte celular programada (apoptosis), junto con el crecimiento y la diferenciación celular.

'Terapéuticamente, se podría detectar el aumento de la expresión de eIF3 en un tejido de cáncer y después apuntar a las vías que hemos identificado como reguladas por eIF3', plantea esta experta. Lee demostró que podía ajustar el ARNm de dos genes relacionados con el cáncer, los cuales controlan el crecimiento celular, para impedir que las células se conviertan en invasivas.

'Demostramos que podíamos poner un freno al crecimiento invasivo mediante la manipulación de estas interacciones, así que claramente esto abre la puerta a otra capa de posibles terapias contra el cáncer que podrían dirigir estas regiones de unión al ARN', plantea Cate.