La artemisinina transforma las células alfa del páncreas en células productoras de insulina

El medicamento artemisinina transforma las células alfa productoras de glucagón en el páncreas en células productoras de insulina. Mediante un ensayo especialmente diseñado y totalmente automatizado, científicos austríacos probaron los efectos de una biblioteca representativa de fármacos aprobados en células alfa cultivadas y detectaron que el fármaco usado contra la malaria realiza ese trabajo.

Durante años, investigadores de todo el mundo han intentado diversos enfoques con células madre o adultas para sustituir las células beta destruidas en los pacientes con células recién producidas que secretan insulina, un esfuerzo que llevó a entender los mecanismos moleculares involucrados en el desarrollo de las células beta, a falta de hallar un compuesto capaz de realizar ese cambio.

Este equipo coordinado por Stefan Kubicek, líder del grupo en el Centro de Medicina Molecular de la Academia de Ciencias de Austria (CEMM) ha demostrado que las artemisininas dan en el blanco. 'Con nuestro estudio, podríamos demostrar que las artemisininas cambian el programa epigenético de las células alfa productoras de glucagón e inducen profundas alteraciones de su función bioquímica', explica Kubicek.

Las células alfa y beta forman, junto con al menos otros tres tipos de células altamente especializadas, los llamados islotes de Langerhans en el páncreas, los centros de control del cuerpo para la regulación del azúcar en la sangre. La insulina, la hormona producida por las células beta, se centra en la reducción de la glucosa en la sangre, mientras que el glucagón de las células alfa tiene el efecto contrario.

Pero esas células son flexibles: estudios previos han demostrado que las células alfa pueden reponer las células productoras de insulina después de la pérdida extrema de células beta. Se ha identificado el regulador maestro epigenético Arx como el jugador molecular clave en el proceso de transformación.

'Arx regula muchos genes que son cruciales para la funcionalidad de una célula alfa -subraya Stefan Kubicek--. En el trabajo anterior de nuestro colaborador, el equipo de Patrick Collombat mostró que un golpe genético de Arx conduce a una transformación de las células alfa en células beta'. Sin embargo, este efecto sólo se observó en organismos vivos modelo, sin saber si desempeñan un papel factores adicionales de las células circundantes o incluso órganos distantes.

Tiene el mismo efecto que la pérdida de ARX, un regulador epigenético

Para excluir estos factores, el equipo de Kubicek junto con el grupo de Jacob HecksherSorensen, de Novo Nordisk, diseñó líneas especiales de células alfa y beta para analizarlas aisladas de su entorno. Estos expertos demostraron que la pérdida de Arx es suficiente para conferir la identidad de las células alfa y no depende de la influencia del cuerpo. Con esas líneas celulares, los investigadores de CEMM pudieron probar su biblioteca de compuestos y descubrir que las artemisininas tenían el mismo efecto que una pérdida de Arx.

En estrecha colaboración con los grupos de investigación de CEMM dirigidos por Christoph Bock y Giulio Superti-Furga, así como el grupo de Tibor Harkany en la Universidad Médica de Viena, Austria, lograron aclarar el modo de acción molecular mediante el cual las artemisininas modifican las células alfa: el compuesto se une a una proteína llamada gefirina, que activa los receptores GABA, interruptores centrales de la señalización celular. Posteriormente, el cambio de innumerables reacciones bioquímicas lleva a la producción de insulina.

Otro estudio de Patrick Collombat, publicado en el mismo número de 'Cell', muestra que en modelos de ratones las inyecciones de GABA también conducen a la transformación de células alfa en beta, lo que sugiere que ambas sustancias apuntan al mismo mecanismo.

Además de los experimentos con líneas celulares, también se demostró el efecto del fármaco de la malaria en organismos modelo: el equipo de Stefan Kubicek y sus colaboradores (Martin Distel, CCRI Wien, Dirk Meyer, Leopold-Franzens-Universität Innsbruck, Patrick Collombat, INSERM Nice, Physiogenex, Labege) observó una mayor masa de células beta y mejora de la homeostasis del azúcar en la sangre en peces cebra, ratones y ratas diabéticas tras la administración de artemisinina.

Como los objetivos moleculares de las artemisininas en los peces, roedores y humanos son muy similares, es muy probable que el efecto sobre las células alfa también ocurra en los seres humanos. 'Obviamente, debe probarse el efecto a largo plazo de las artemisininas', dice Kubicek.

'Especialmente, se desconoce aún la capacidad regenerativa de las células alfa humanas. Además, las nuevas células beta deben protegerse del sistema inmunológico. Pero estamos seguros de que el descubrimiento de las artemisininas y su modo de acción puede formar el fundamento de una terapia completamente nueva de la diabetes tipo 1', concluye.