La autofagia o la degradación de partes celulares no deseadas y piezas de la propia célula, se produce también en el núcleo de la célula y en este contexto, juega un papel en la protección contra el inicio de cáncer, según revela un nuevo estudio de la Escuela de Medicina Perelman en la Universidad de Pennsylvania, Estados Unidos.
La autofagia está estrechamente vinculada a muchas enfermedades humanas, en parte debido a su papel en la digestión del material desfavorable en las células que tiene el potencial de causar problemas. Mediante la eliminación de esta 'basura' de las células, la autofagia sirve como recogida de basuras y sistema de reciclaje para mantener los cuerpos sanos.
Por otro lado, la autofagia disfuncional está implicada en el envejecimiento y una amplia gama de patologías, incluyendo el cáncer, enfermedades neurodegenerativas, trastornos musculares, diabetes y obesidad. La manipulación de la autofagia es activamente perseguida por los investigadores como una potencial vía para tratar muchos de estos trastornos, algunos de ellos en ensayos clínicos.
El material que la autofagia puede digerir oscila desde una sola molécula hasta toda una bacteria. Anteriormente, todas las sustancias conocidas consumidas por la autofagia fueron fuera del núcleo en el citoplasma de la célula. En el estudio publicado en la revista 'Nature', se muestra que la autofagia digiere materiales del núcleo de las células de los mamíferos.
'Encontramos que la maquinaria molecular de la autofagia guía la degradación de los componentes de la lámina nuclear en los mamíferos', explica la autora principal Shelley Berger, profesora de la Universidad Daniel S. Och, en los departamentos de Biología Celular y del Desarrollo, Genética y Biología, así como directora fundadora del Programa de Epigenética de Penn.
La lámina nuclear es una red de filamentos proteicos que recubren el interior de la membrana del núcleo. Es una red crucial en el núcleo, proporcionando soporte mecánico al núcleo y también regulando la expresión génica fabricando algunas áreas del genoma menos o más disponible para ser transcrito en ARN mensajero.
En esta complicada maquinaria de autofagia, se detectó una proteína clave llamada LC3 en el núcleo en estudios anteriores, pero la ubicación nuclear de una proteína de la autofagia que se pensaba que era funcional en el citoplasma planteó la pregunta de por qué LC3 está en primer lugar en el núcleo.
El primer autor e investigador postdoctoral Zhixun Dou, un experto en la autofagia, fue al laboratorio de Berger con esta pregunta en mente. Al mismo tiempo, el coautor Peter Adams, de la Universidad de Glasgow, en Escocia, publicó un estudio previo sobre la ruptura de la lámina nuclear en el que se observó una protuberancia peculiar, o ampollas, en la envoltura nuclear en el citoplasma, y estas vesículas contenían ADN, proteínas lámina nucleares y cromatina, estructuras nucleares en las que residen los genes.
Esta evidencia llevó a los laboratorios de Berger y Adams a trabajar juntos para averiguar qué estaba pasando. Utilizando métodos bioquímicos y de secuenciación sofisticados, Dou encontró que laminB1, un componente clave de la lámina nuclear, y LC3 entraban en contacto entre sí en los mismos lugares en la cromatina. De hecho, LC3 y laminB1 estaban unidos físicamente entre sí. LC3 interactuaba directamente con laminB1 y se unía a los sitios asociados con lámina en la cromatina.
En respuesta al estrés celular que pueden causar cáncer, el equipo encontró que LC3, cromatina y laminB1 migran desde el núcleo --a través de las ampollas nucleares-- en el citoplasma y eventualmente son dirigidos para su eliminación. Este desglose de laminB1 y otros materiales nucleares conduce a un estado llamado senescencia celular o literalmente 'hacerse viejo'.
El equipo demostró que cuando el ADN de una célula está dañado o un oncogén se activa (ambos pueden causar cáncer), una célula normal desencadena la digestión de la lámina nuclear mediante autofagia, lo que promueve la senescencia. La inhibición de esta digestión de material nuclear debilita el programa de senescencia y conduce al crecimiento canceroso de las células.
'El núcleo es la sede de una célula --apunta Dou--. Cuando una célula recibe una alarma de peligro, sorprendentemente, se mete deliberadamente en su sede, con la consecuencia de que muchas funciones son completamente paralizadas para la célula. Nuestro estudio sugiere que esta nueva función de la autofagia es un mecanismo de vigilancia que protege a las células de convertirse en cancerosas'.
Aunque la senescencia suprime el cáncer, que es el lado bueno de este equilibrio fisiológico, también hay un lado oscuro. La senescencia se asocia con el envejecimiento normal y las células senescentes se acumulan en los tejidos envejecidos, deteriorando las funciones normales de los tejidos y contribuyendo a las patologías relacionadas con la edad.
Estos expertos observaron que mientras que la autofagia del núcleo es capaz de frenar el cáncer, este mecanismo se activa incorrectamente durante el envejecimiento normal. 'Hay una ventaja 'táctica' a corto plazo, pero una derrota 'estratégica' a largo plazo --explica Berger--. Este mecanismo hace que una célula normal, incluso sin estrés de cáncer, envejezca mucho más rápido y de una manera perjudicial'.
En apoyo de esta idea, el equipo vio que en las células normales de mediana edad tardía, bloquear la ruptura de la lámina nuclear impulsada por la autofagia puede hacer que las células vivan un 60 por ciento más. De hecho, dicen los investigadores, la extensión de la edad equivale a una persona de 70 años que viva hasta más de los 110 años de edad.