Autorización de biosimilares en la Unión Europea

Medicamentos biológicos Los medicamentos biológicos son aquellos obtenidos a partir de una fuente biológica, en contraposición a los medicamentos obtenidos por síntesis química. Los medicamentos biológicos están muy bien establecidos en la práctica clínica e incluyen, por ejemplo, vacunas, medicamentos derivados de sangre o plasma humanos, terapias avanzadas y aquellos consistentes en proteínas recombinantes obtenidas mediante técnicas de ingeniería genética en cultivos celulares. Otra característica de los medicamentos biológicos es su alta complejidad, lo cual obliga al uso de un gran número de técnicas, algunas muy sofisticadas, para poder llegar a caracterizar sus propiedades físico-químicas y su actividad biológica al nivel exigido por las autoridades reguladoras para su uso clínico. Además, al ser fabricados mediante procesos biológicos, es normal que esos principios activos presenten cierta variabilidad inherente a su propia naturaleza biológica. Dicha variabilidad, aunque asumida como inevitable, se exige que oscile dentro de rangos muy estrechos, con el fin de mantener una consistencia entre lotes que permita a su vez garantizar de forma predecible su seguridad y eficacia clínica. Para minimizar la variabilidad es imprescindible un control muy estricto de todas las etapas del proceso de fabricación. Dicho control permite garantizar que el proceso sea altamente reproducible y genere lotes del producto final consistentes. En ocasiones, sin embargo, es inevitable introducir cambios en el proceso de fabricación, por ejemplo, cambio de reactivos o equipos, de escala de producción, de lugar de fabricación, de envase final, etc. Los cambios pueden introducirse en todas las etapas de desarrollo clínico o incluso tras su aprobación de comercialización. Para estos casos se exige llevar a cabo complejos estudios de comparabilidad para garantizar que dichos cambios no alteran de forma significativa las características físico-químicas o funcionales (lo que se conoce como calidad farmacéutica o simplemente calidad) del medicamento. Un estudio de comparabilidad suele consistir en varios pasos: i) primero hay que valorar, de forma teórica, qué aspectos del producto podrían verse afectados por el cambio introducido en el proceso; ii) en base a la valoración inicial, se definen los parámetros que es imprescindible medir en el producto antes y después del cambio; iii) por último, si se observan diferencias, estas han de valorarse en función de su posible efecto en la seguridad y eficacia clínica del producto. Si se obtienen productos con diferencias importantes a nivel de calidad que generen dudas sobre su efecto potencial en el comportamiento clínico del medicamento, se debe plantear la necesidad de realizar estudios de comparabilidad preclínicos o incluso clínicos para resolver esas incertidumbres. Por tanto, los cambios en el proceso de producción de un medicamento biológico son imprescindibles a lo largo de la vida del producto y pueden generar diferencias en sus atributos de calidad, de forma que si analizáramos un medicamento biológico con bastantes años en el mercado encontraríamos diferencias con el mismo medicamento cuando fue autorizado. Los estudios de comparabilidad permiten garantizar que, a pesar de esa evolución en sus características, su comportamiento es estable en la clínica. Medicamentos biosimilares Con estas premisas previas, la Unión Europea (UE) introdujo en el año 2004 el marco regulatorio necesario para el desarrollo de medicamentos biológicos similares (biosimilares), con el objeto de permitir la comercialización de copias de medicamentos biológicos innovadores que llegaban al final de su periodo de protección. Por definición, un biosimilar es un medicamento biológico muy similar a otro medicamento ya comercializado en la UE (llamado medicamento de referencia). Dado que los medicamentos biosimilares son un tipo de medicamento biológico, les aplican todas las características pertinentes de los medicamentos biológicos. Como se ha comentado más arriba, incluso pequeños cambios en el proceso de producción pueden afectar a los atributos de calidad de un medicamento biológico. Puesto que un biosimilar ha de ser producido con su propio proceso de fabricación, que necesariamente es distinto al usado por el innovador, lo normal es que haya diferencias entre ambos. Para garantizar la similitud con el medicamento de referencia, el fabricante del biosimilar debe primero definir el perfil de calidad del medicamento de referencia. Para ello, debe analizar un número importante de lotes, de forma que quede cubierta la variabilidad del propio innovador. A continuación, debe conseguir que el biosimilar se parezca lo más posible al medicamento innovador de referencia, para lo cual en muchas ocasiones se deben ajustar parámetros en el proceso de producción hasta conseguir un medicamento cuyos atributos de calidad, idealmente, estén dentro del rango de variabilidad del medicamento de referencia.  Por último, el fabricante del biosimilar debe realizar estudios exhaustivos de comparabilidad con el medicamento de referencia (aquí llamados estudios de biosimilitud para diferenciarlos de los realizados con el mismo medicamento cuando se introducen cambios en el proceso de fabricación) y si se identifican diferencias, debe valorar su potencial relevancia clínica. Es importante resaltar que la evaluación de comercialización de los biosimilares se lleva a cabo por los mismos grupos de expertos de las agencias reguladoras y con las mismas exigencias que las de los innovadores. Así, cuando se aprueba un biosimilar, se garantiza que a) cumple todos los requisitos de calidad que se exige a un innovador y b) las diferencias con respecto al medicamento de referencia son, en general, parecidas a las que existen entre diferentes lotes del innovador; si hubiera diferencias mayores en algún parámetro de calidad, se debe garantizar que no afectan a la seguridad y/o eficacia. De lo expuesto anteriormente se deduce que, aunque la regulación permite el desarrollo de biosimilares de cualquier tipo de medicamento biológico, en la práctica esto está limitado a aquellos que pueden ser analizados de forma exhaustiva a nivel físico-químico y funcional. De ahí que la mayoría de biosimilares desarrollados hasta ahora sean proteínas, con la excepción de algunas heparinas. La regulación de biosimilares establece, además, unos principios básicos de partida. Por ejemplo, si el principio activo es una proteína, tanto el biosimilar como el medicamento de referencia deben contener la misma proteína (es decir, la misma secuencia de aminoácidos) y la misma estructura secundaria (plegado de las proteínas). La secuencia de aminoácidos y el plegado son los principales factores que determinan la actividad biológica, que debe ser la misma para el medicamento de referencia y el biosimilar. Para el producto terminado, tanto el medicamento biosimilar como el de referencia deben presentar la misma posología y vía de administración. Pueden permitirse ciertas diferencias si estas no afectan a la seguridad ni a la eficacia, por ejemplo, diferencias en la formulación del medicamento (excipientes), en la presentación o en el sistema de administración. Además, se exige que el medicamento de referencia esté comercializado en el Espacio Económico Europeo (EEE, es decir, la UE más los estados asociados de Noruega, Islandia y Liechtenstein), y que los principales estudios de biosimilitud han de hacerse con lotes adquiridos en el mercado europeo. Se permite el uso de lotes de otros mercados como apoyo y siempre que hayan sido autorizados por autoridades reguladoras con requisitos tan estrictos a los de los países del EEE. El ejercicio de demostración de biosimilitud no se limita a los estudios físico-químicos y de actividad biológica, sino que se requieren estudios preclínicos y clínicos que aseguren similitud a nivel de eficacia, seguridad e inmunogenicidad. El objetivo de estos estudios es demostrar similitud entre el biosimilar y el medicamento de referencia, en ningún caso superioridad de uno sobre otro. No obstante, si el biosimilar presenta un mejor perfil de seguridad, se suele aceptar también. Los estudios preclínicos incluyen estudios farmacodinámicos in vitro que analizan la unión y la activación o inhibición de las dianas fisiológicas y los efectos fisiológicos inmediatos en las células. Sólo se efectúan estudios farmacodinámicos in vivo (modelos animales) si no existe un modelo adecuado in vitro. Únicamente se requieren estudios toxicológicos in vivo en determinados casos. La extensión de los estudios clínicos depende normalmente de lo compleja que sea la molécula. A mayor complejidad, se asume que la demostración de biosimilitud a nivel de calidad deja más incertidumbres y, por tanto, se requieren más estudios clínicos. En cualquier caso, el objetivo de los estudios en humanos no es demostrar la seguridad y la eficacia en los pacientes, ya que estos parámetros ya han sido establecidos para el medicamento de referencia. Los ensayos clínicos están diseñados para confirmar la biosimilitud y para abordar cualquier cuestión que quedase pendiente de los estudios analíticos o funcionales realizados previamente. Antes de embarcarse en estos estudios, las compañías que desarrollan biosimilares suelen presentar sus planes a la agencias reguladoras para recabar su opinión por adelantado. Al contrario de los genéricos, los biosimilares no obtienen automáticamente autorización para todas las indicaciones asignadas al medicamento de referencia en base a datos de bioequivalencia. No obstante, si los resultados de la biosimilitud a nivel de calidad, seguridad y eficacia son satisfactorios, se pueden autorizar otras indicaciones del medicamento de referencia sin necesidad de realizar ensayos clínicos en todas ellas en base a aspectos científicos (por ejemplo, si las indicaciones se basan en el mismo mecanismo de acción del principio activo). Hasta la fecha, todos los medicamentos biosimilares en la UE han sido autorizados con las mismas indicaciones que el medicamento de referencia (salvo limitadas excepciones por razones de patente en algún país concreto). La regulación de biosimilares se aplica al desarrollo clínico y a los criterios para su autorización de comercialización. Una vez autorizados, los biosimilares pasan a formar parte del arsenal terapéutico disponible para abordar el tratamiento de esa(s) indicación(es) y no necesitan seguir demostrando su biosimilitud con el medicamento de referencia. Serán, por tanto, medicamentos independientes sometidos a sus propios controles de seguridad clínica (farmacovigilancia) y trazabilidad. Las guías europeas de biosimilares nunca han incluido recomendaciones sobre la intercambiabilidad, el cambio o la sustitución de un medicamento de referencia por su biosimilar. Estos son competencia de los Estados Miembros de la UE. En general, la sustitución automática (práctica habitual con medicamentos genéricos) no se considera apropiada para los medicamentos biológicos. Sin embargo, desde el punto de vista científico y, considerando la experiencia adquirida en la UE, el biosimilar autorizado deber ser considerado como una alternativa más dentro del mismo grupo terapéutico que el medicamento de referencia y otros equivalentes y debe ser tratado como tal. El cambio de un medicamento biológico particular a un biosimilar debe seguir las mismas reglas que se aplican a los productos dentro de la misma clase terapéutica, es decir, corresponde al médico prescriptor, en diálogo con el paciente, o mediante requisitos específicos establecidos (tales como políticas locales de sustitución o protocolos internos en un hospital o centro de atención médica en particular). En cualquier caso, desde un punto de vista científico, considerando el mecanismo de autorización de los medicamentos biosimilares en la UE, tanto los medicamentos de referencia como los biosimilares ofrecen las mismas garantías de eficacia y seguridad. Evolución de la autorización de biosimilares La UE fue pionera en establecer los requisitos legales y científicos necesarios para la autorización de medicamentos biosimilares, lo que permitió la aprobación del primero (una hormona del crecimiento) en el año 2006. Hasta octubre de 2019 se habían autorizado más de 60 medicamentos biosimilares en la UE, con un ritmo de autorizaciones que se ha disparado en los últimos años con el inicio de las autorizaciones de anticuerpos monoclonales. Desde que se autorizó el primer biosimilar de un anticuerpo monoclonal (rituximab en el año 2013) se han autorizado 27 anticuerpos monoclonales biosimilares en total con 5 principios activos diferentes: adalimumab, infliximab, rituximab, trastuzumab y bevacizumab. Esto ha permitido adquirir una gran experiencia en su uso y seguridad. La normativa de la UE en materia de biosimilares ha sido referente en el desarrollo de estos medicamentos en todo el mundo, estableciendo los principios esenciales que fundamentan el desarrollo de biosimilares en otras zonas del mundo. Los requisitos de autorización de los biosimilares en EE. UU., establecidos por la FDA, se basan en los mismos fundamentos científicos que en la UE, aunque algunos requisitos específicos pueden variar entre estas dos regiones debido a las diferencias que presentan sus marcos jurídicos. Otros reguladores internacionales, como el de Australia, aplican directamente los principios establecidos en la legislación de la UE para el desarrollo y autorización de los biosimilares. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha desarrollado sus propias directrices para los medicamentos biosimilares (denominados productos bioterapéuticos similares), con el objetivo de proporcionar guías a los organismos reguladores de todo el mundo. Estas directrices de la OMS incorporan muchos de los principios científicos utilizados en la UE, habida cuenta que los expertos de la UE han participado activamente en la preparación de las directrices de la OMS. Conclusión El marco regulatorio de medicamentos biosimilares en la UE está ya bien establecido y proporciona recomendaciones claras en términos de calidad, criterios no clínicos y clínicos para su desarrollo y autorización. Estas recomendaciones se mantienen continuamente bajo revisión a medida que se obtiene más experiencia y de acuerdo con la evolución del conocimiento científico. Desde que se empezaron a autorizar biosimilares, el sistema de supervisión de la UE relacionado con cuestiones de seguridad no ha identificado ninguna diferencia relevante en cuanto a la naturaleza, gravedad o frecuencia de los efectos adversos entre los biosimilares y sus medicamentos de referencia. Aunque el uso de biosimilares es aún heterogéneo en los países de la UE, el consumo ha ido aumentando con la disponibilidad de más principios activos y con mayor experiencia de utilización. Claramente, los biosimilares son una buena herramienta de tratamiento que permite reducir el gasto en el uso de productos biológicos caros para muchas indicaciones crónicas