La batalla contra el cáncer, una lucha personalizada

Los tres investigadores fueron distinguidos por abrir la vía a las terapias personalizadas contra el cáncer, basadas en medicamentos que atacan específicamente los mecanismos que causan cada tumor y en consecuencia son menos'tóxicos para el paciente -se conocen como fármacos diana, porque han sido diseñados para dirigirse a una mutación determinada-.

Los fármacos investigados por  Hunter, Schlessinger y Sawyers han hecho posible la llamada Medicina Personalizada. Son compuestos que actúan específicamente sobre las alteraciones que causan el cáncer y no sobre las células sanas, y permiten, por tanto, tratamientos más eficaces con menos efectos secundarios.

Con distintos bagajes y motivaciones, cada uno de los investigadores protagoniza una parte de la historia. El comienzo lo marca un hallazgo del todo casual. Tony Hunter (Ashford, Reino Unido, 1943), biólogo molecular, empezó su carrera a mediados de los años sesenta. El objetivo de su investigación postdoctoral en el Instituto Salk -centro en el que Hunter ha desarrollado toda su carrera-  era puramente básico: estudiar un pequeño virus capaz de causar tumores en ratones. Hunter quería descubrir qué proteína confería al virus esa capacidad, pero no estaba solo en la búsqueda, uno de sus colegas parecía habérsele adelantado. Al querer seguir sus pasos, Hunter no advirtió que la solución reguladora del Ph que usaba en sus experimentos estaba caducada. Y eso fue un golpe de suerte para la Medicina. Resultó que la solución habitualmente empleada tenía el efecto de enmascarar un tipo desconocido de enzimas, solo desveladas tras el descuido de Hunter: las tirosina quinasas.

La noticia se difundió rápidamente por los laboratorios de todo el mundo. Muchos grupos repitieron sus experimentos con soluciones deliberadamente caducadas, y las tirosina quinasas emergieron en todo su esplendor: una gran familia de proteínas hasta entonces indistinguibles.

Eso sucedió en 1979. Poco después Schlessinger, director del Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale, descubrió cómo se activan estas proteínas, y Sawyers, director del Programa  de Oncología Humana y Patogénesis del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York (EE.UU), desveló cómo interferir en su actividad cuando mutan. Muchos cánceres se deben a mutaciones relacionadas con la tirosina quinasa, y por ello estas proteínas y las moléculas con las que interaccionan se han convertido en dianas terapéuticas.

'Cada tumor es genéticamente único, lo que en última instancia significa que el cáncer de cada persona necesita un tratamiento específico y una combinación de fármacos. Por ahora el objetivo más realista para muchos cánceres es convertirlos en enfermedades crónicas, más que aspirar a una cura definitiva', afirma Tony Hunter.

Combinaciones para prevenir las resistencias

En esta misma línea Charles Sawyers tampoco piensa 'que el cáncer pueda ser tratado de forma efectiva con un único fármaco. necesitamos combinaciones de dos o tres, para prevenir las resistencias'. La aparición de resistencias se debe a que en cada tumor hay células con diferentes mutaciones. cuando mueren las células que tienen la mutación que ataca el fármaco proliferan aquellas con mutaciones distintas. El uso combinado de fármacos contra mutaciones diferentes dificulta la aparición de resistencias.

Sawyers coincide con Hunter en que 'podrá considerarse igualmente un éxito convertir el cáncer en una enfermedad crónica, en especial si la medicación no tiene efectos secundarios'. Sin embargo, cree que 'lograremos curar muchos que hoy en día parecen fuera de nuestro alcance, como ya hemos hecho con la leucemia, el cáncer testicular y el linfoma'. Sawyers trabaja ahora en el desarrollo de nuevos fármacos contra el cáncer de próstata.

Los tres investigadores han estado implicados en el desarrollo de fármacos basados en estas dianas. Schlessinger, en concreto, ha fundado varias empresas con ese propósito. 'Se han aprobado ya una veintena de nuevos fármacos que tratan numerosos cánceres' atacando las mutaciones precisas que causan la enfermedad, dice Schlessinger, que califica de 'revolucionario' el cambio que han supuesto para la clínica estas terapias personalizadas.

Hunter también manifiesta su asombro por cómo su hallazgo de las tirosina quinasas, de carácter puramente básico, ha transformado el tratamiento oncológico: 'Durante los últimos treinta años ha sido muy satisfactorio ver cómo nuestros experimentos con un simple virus que causa tumores en el pollo han llevado al desarrollo de una nueva clase de fármacos que se están mostrando efectivos ante varios tipos de tumores'. En este momento Hunter investiga en cáncer de páncreas, uno de los más letales.

Inmunoterapia prometedora

Los tres científicos resaltaron el gran número y diversidad de las nuevas estrategias que se están ensayando contra el cáncer. La inmunoterapia, que estimula la respuesta defensiva del paciente contra el tumor, es la que Hunter, Schlessinger y Sawyers consideran más prometedora en este momento, especialmente cuando se aplica en combinación con fármacos diana.

'En los últimos años se han hecho avances importantes en inmunoterapia, que se ha convertido en una nueva modalidad de tratamiento muy prometedora', señala Hunter. 'Sin embargo no funciona en todos los pacientes, y tenemos que entender por qué. Un abordaje útil puede ser la combinación de inmunoterapia con fármacos diana que matan selectivamente las células tumorales'.

Otro abordaje se basa en que las células tumorales suelen ser reprogramadas mediante cambios epigenéticos -marcas bioquímicas añadidas a la información genética, a menudo relacionadas con el ambiente-. Y tanto para Hunter como para Schlessinger, tienen mucho interés los fármacos que modulan la acción de estos procesos celulares epigenéticos.

En cualquier caso, un requisito indispensable para cualquier avance es entender mejor el funcionamiento de la célula. Los propios fármacos diana, que son los primeros fármacos oncológicos producto del conocimiento profundo de la biología del cáncer y no de pruebas genéricas de actividad de moléculas, son una prueba del valor del conocimiento básico en esta área.

En palabras de Sawyers: 'La inversión en ciencia básica es crítica para descubrir las Medicinas del mañana'. Este médico (Nasshville, EE.UU. 1959) que, impulsado en parte por la muerte de un joven paciente de leucemia  mieloide crónica (LMC), reorientó su carrera hacia la investigación, tuvo un papel destacado en el primer ensayo en humanos en 1968 del primer fármaco dirigido contra una tirosina quinasa, el imatinib, para tratar este tipo de leucemia. El imatinib  se aprobó en 2001 -un tiempo récord- por los buenos resultados del ensayo. Gracias al imatinib la leucemia mieloide crónica -que sin tratamiento causa la muerte en pocos años- se ha convertido hoy en una enfermedad crónica en el 90 por ciento de los casos.  Tras la aprobación del fármaco, el siguiente reto fue hacer frente a la aparición de resistencias. Porque algunos de los pacientes que al principio mostraban'mejorías asombrosas recaían muy pronto, algo que Sawyers recuerda como 'una de las experiencias más terribles' de su carrera. Pero empeñado en descubrir el porqué de ese proceso. Sawyers y su equipo dieron con la clave. 'Encontramos mutaciones adicionales en el gen que codifica la proteína sobra la que actúa imatinib y así pudimos desarrollar otro principio activo, desatinib, que inhibe la misma proteína de manera diferente', explica Sawyers. Desatinib fue aprobado en 2006.

Schlessinger y Hunter destacan igualmente los grandes avances en conocimiento, pero también 'la necesidad de un gran esfuerzo adicional' para llegar a comprender la causa 'de todos los tipos de cáncer'.

'Cuando empecé mi carrera como investigador, en 1965, el código genético aún no había sido descifrado del todo y la posibilidad de secuenciar el ADN era... ¡un sueño!', explica Hunter. 'Partiendo de este nivel de ignorancia es fácil decir que en los últimos 50 años el avance en la comprensión de las bases moleculares del funcionamiento de la célula ha sido enorme. Sin embargo aún estamos lejos de tener un conocimiento perfecto de cómo funciona una célula normal, y aún seguimos haciendo descubrimientos básicos a un ritmo sorprendente'.

Aunque aún queda mucho por hacer. Alrededor de un tercio del esfuerzo en investigación y desarrollo de la industria farmacéutica se destina hoy a la búsqueda de nuevos antitumorales que inhiben las rutas de la tirosina quinasa. Uno de los grandes retos es vencer las resistencias que generan los pacientes contra estos nuevos fármacos.

En opinión de Charlos Sawyers estos fármacos han cambiado completamente la manera en que trabaja la industria farmacéutica al menos el cáncer. 'También ha cambiado el tratamiento', ahora es un análisis genético previo lo que determina qué fármaco administrar a cada paciente. 'Conocemos cientos de mutaciones, y en muy poco tiempo se ha pasado de tener solo imatinib a disponer de decenas de fármacos que actúan sobre ellas. Este éxito no sería posible sin la investigación básica, que ha permitido comprender los mecanismos profundos del cáncer', sentencia Sawyers.