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El monóxido de carbono es conocido como un gas venenoso que causa lesiones cerebrales y otros síntomas neurológicos, incluyendo la pérdida de memoria y confusión. Sin embargo, un nuevo estudio dirigido por investigadores del 'Beth Israel Deaconess Medical Center' (BIDMC), en Boston, Estados Unidos, sugiere que cuando se administra en cantidades pequeñas, cuidadosamente controladas, el monóxido de carbono puede realmente proteger al cerebro del daño después de la hemorragia subaracnoidea, un derrame devastador que provoca sangrado cerebral.

Publicados en la edición digital de la revista  'The Journal of Clinical Investigation', los nuevos hallazgos muestran que el monóxido de carbono puede ayudar a acelerar un proceso natural que minimiza el daño cognitivo al activar la liquidación de hemo, un componente altamente tóxico de las células rojas de la sangre que puede acumularse y causar inflamación cerebral tras un accidente cerebrovascular hemorrágico.

"La hemorragia subaracnoidea aneurismática [HSA] afecta a cerca de 40.000 personas en Estados Unidos cada año", explica el coautor Khalid A. Hanafy, director de Neurología de la Unidad de Cuidados Neurointensivos en BIDMC y profesor asistente de Neurología en la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard (HMS, por sus siglas en inglés). "La HSA es un trastorno terrible, que comienza con un dolor de cabeza catastrófico, que los pacientes describen como si fuera una bomba que estalla en la cabeza", añade.

La HSA es un tipo de derrame que se desarrolla como resultado de una ruptura del aneurisma que recubre el exterior del cerebro en la sangre, que afecta predominantemente a mujeres entre las edades de 45 y 55 años y tiene una tasa de mortalidad del 50 por ciento en los 12 meses siguientes al inicio. Entre el 30 y el 40 por ciento de los pacientes supervivientes a la HSA sufren daño cognitivo a largo plazo.

En este nuevo trabajo, Hanafy se asoció con el coautor Leo E. Otterbein, investigador en el Instituto de Trasplantes en BIDMC y profesor asociado de Cirugía en el HMS que ha investigado las aplicaciones terapéuticas del monóxido de carbono durante más de 15 años. Nuevos estudios de Otterbein han revelado un número de aplicaciones terapéuticas prometedoras para este gas, incluyendo el tratamiento de la hipertensión pulmonar, la prevención del rechazo de órganos después del trasplante, la reducción de la restenosis vascular, la disminución de tumores cancerosos y capacidades que combaten la infección.

"Mi laboratorio ha estado estudiando las propiedades del monóxido de carbono durante años, pero nunca hemos investigado un posible papel terapéutico para el CO en el cerebro -relata Otterbein--. Como neurólogo especializado en medicina de cuidados intensivos, Hanafy estaba muy interesado en la hemorragia subaracnoidea y ya estaba investigando mecanismos por los que la hemo provoca inflamación en el cerebro después del accidente cerebrovascular. Fue esta colaboración multidisciplinar natural entre nuestros laboratorios la que ayudó a llevar a este emocionante descubrimiento paradójico".

Los resultados dependen de la  microglía. "La microglía puede tener muchas funciones diferentes, pero en este trabajo, hemos encontrado que estaba actuando como una especie de 'recolector de basura' para el cerebro", explica Hanafy.

Uno de los componentes principales en la 'basura' que se acumula tras una HSA es un pigmento llamado hemo, que se encuentra en la proteína de la hemoglobina dentro de las células rojas de la sangre. Cuando los glóbulos rojos se dañan, como sucede en el accidente cerebrovascular hemorrágico, el pigmento hemo es liberado de la proteína y se aventura fuera de los confines de los glóbulos rojos donde se convierte en altamente perjudicial, causando inflamación y muerte al tejido cerebral circundante.

"En su capacidad de recolección de basura, la microglía elmina el hemo usando una enzima llamada hemo-oxigenasa-1 [HO-1]", detalla Hanafy, añadiendo que esta función crítica se logra, en gran parte, a través de la generación de monóxido de carbono. "Lo que parece estar sucediendo es que HO-1 en la microglía elimina la carga de hemo desde el espacio extracelular y rápidamente lo transforma en hierro, pigmentos biliares y monóxido de carbono", añade Otterbein.

Después de determinar que el CO es el elemento protector observado con HO-1, los investigadores estudiaron si modestos niveles seguros de CO inhalado, podría ayudar a mitigar el daño cerebral después de la HSA. Para ello, crearon un modelo de ratón de HSA y expusieron modelo experimental al aire normal y un segundo grupo a una hora de gas CO inhalado por día durante una semana después del inicio de la hemorragia subaracnoidea.

Los ratones se sometieron a una serie de experimentos de laberinto para probar sus capacidades cognitivas. "Los individuos que fueron expuestos a CO lo hicieron sustancialmente mejor --señala el autor principal Nils Shallner, investigador en el laboratorio Otterbein y científico en el Centro Médico Universitario de Friburgo, Alemania--. Esto nos indicó que el CO podría mejorar el resultado funcional después de un accidente cerebrovascular hemorrágico".

"Se restauraron la lesión neuronal y la función cognitiva cuando tratamos a los ratones con bajas cantidades seguras de monóxido de carbono -destaca Hanafy--. Por otra parte, esto ocurrió incluso cuando HO-1 había desaparecido. En otras palabras, la terapia de CO sustituyó con eficacia la falta de CO endógeno provocada por HO-1".

Los nuevos hallazgos ofrecen una vía importante para la investigación clínica y el desarrollo futuro de terapias basadas en CO para el tratamiento de pacientes con aneurismas cerebrales y proporcionan datos convincentes de que, en cantidades cuidadosamente controladas, el CO puede proteger el cerebro.

"Gran parte de la toxicidad de CO que se ha descrito a lo largo de los años se centra en los efectos neurológicos adversos, como confusión, náuseas y dolor de cabeza, que probablemente sean el resultado de la exposición a niveles muy altos de CO, así como a cientos de otras moléculas tóxicas que se encuentran en los productos de la combustión, como el humo de los automóviles", explica Hanafy.

"Nuestras investigaciones sientan las bases para futuros ensayos clínicos para probar el CO en pacientes con HSA. En el futuro, podríamos potencialmente ofrecer una opción terapéutica para una enfermedad devastadora que afecta principalmente a las mujeres en las edades de 40 y 50 años", augura.

"Hemos estado haciéndonos la misma pregunta durante años: ¿por qué produce el cuerpo CO naturalmente si es inherentemente tóxico para las células? -recuerda Otterbein--. En este trabajo colaborativo, nuestros equipos lograron demostrar que una pequeña dosis de CO puede ofrecer protección neurológica y que es la producción de CO por HO-1 la que ayuda a prevenir el daño cerebral tras un accidente cerebrovascular hemorrágico".

El monóxido de carbono es conocido como un gas venenoso que causa lesiones cerebrales y otros síntomas neurológicos, incluyendo la pérdida de memoria y confusión. Sin embargo, un nuevo estudio dirigido por investigadores del 'Beth Israel Deaconess Medical Center' (BIDMC), en Boston, Estados Unidos, sugiere que cuando se administra en cantidades pequeñas, cuidadosamente controladas, el monóxido de carbono puede realmente proteger al cerebro del daño después de la hemorragia subaracnoidea, un derrame devastador que provoca sangrado cerebral.

Publicados en la edición digital de la revista  'The Journal of Clinical Investigation', los nuevos hallazgos muestran que el monóxido de carbono puede ayudar a acelerar un proceso natural que minimiza el daño cognitivo al activar la liquidación de hemo, un componente altamente tóxico de las células rojas de la sangre que puede acumularse y causar inflamación cerebral tras un accidente cerebrovascular hemorrágico.

"La hemorragia subaracnoidea aneurismática [HSA] afecta a cerca de 40.000 personas en Estados Unidos cada año", explica el coautor Khalid A. Hanafy, director de Neurología de la Unidad de Cuidados Neurointensivos en BIDMC y profesor asistente de Neurología en la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard (HMS, por sus siglas en inglés). "La HSA es un trastorno terrible, que comienza con un dolor de cabeza catastrófico, que los pacientes describen como si fuera una bomba que estalla en la cabeza", añade.

La HSA es un tipo de derrame que se desarrolla como resultado de una ruptura del aneurisma que recubre el exterior del cerebro en la sangre, que afecta predominantemente a mujeres entre las edades de 45 y 55 años y tiene una tasa de mortalidad del 50 por ciento en los 12 meses siguientes al inicio. Entre el 30 y el 40 por ciento de los pacientes supervivientes a la HSA sufren daño cognitivo a largo plazo.

En este nuevo trabajo, Hanafy se asoció con el coautor Leo E. Otterbein, investigador en el Instituto de Trasplantes en BIDMC y profesor asociado de Cirugía en el HMS que ha investigado las aplicaciones terapéuticas del monóxido de carbono durante más de 15 años. Nuevos estudios de Otterbein han revelado un número de aplicaciones terapéuticas prometedoras para este gas, incluyendo el tratamiento de la hipertensión pulmonar, la prevención del rechazo de órganos después del trasplante, la reducción de la restenosis vascular, la disminución de tumores cancerosos y capacidades que combaten la infección.

"Mi laboratorio ha estado estudiando las propiedades del monóxido de carbono durante años, pero nunca hemos investigado un posible papel terapéutico para el CO en el cerebro -relata Otterbein--. Como neurólogo especializado en medicina de cuidados intensivos, Hanafy estaba muy interesado en la hemorragia subaracnoidea y ya estaba investigando mecanismos por los que la hemo provoca inflamación en el cerebro después del accidente cerebrovascular. Fue esta colaboración multidisciplinar natural entre nuestros laboratorios la que ayudó a llevar a este emocionante descubrimiento paradójico".

Los resultados dependen de la  microglía. "La microglía puede tener muchas funciones diferentes, pero en este trabajo, hemos encontrado que estaba actuando como una especie de 'recolector de basura' para el cerebro", explica Hanafy.

Uno de los componentes principales en la 'basura' que se acumula tras una HSA es un pigmento llamado hemo, que se encuentra en la proteína de la hemoglobina dentro de las células rojas de la sangre. Cuando los glóbulos rojos se dañan, como sucede en el accidente cerebrovascular hemorrágico, el pigmento hemo es liberado de la proteína y se aventura fuera de los confines de los glóbulos rojos donde se convierte en altamente perjudicial, causando inflamación y muerte al tejido cerebral circundante.

"En su capacidad de recolección de basura, la microglía elmina el hemo usando una enzima llamada hemo-oxigenasa-1 [HO-1]", detalla Hanafy, añadiendo que esta función crítica se logra, en gran parte, a través de la generación de monóxido de carbono. "Lo que parece estar sucediendo es que HO-1 en la microglía elimina la carga de hemo desde el espacio extracelular y rápidamente lo transforma en hierro, pigmentos biliares y monóxido de carbono", añade Otterbein.

Después de determinar que el CO es el elemento protector observado con HO-1, los investigadores estudiaron si modestos niveles seguros de CO inhalado, podría ayudar a mitigar el daño cerebral después de la HSA. Para ello, crearon un modelo de ratón de HSA y expusieron modelo experimental al aire normal y un segundo grupo a una hora de gas CO inhalado por día durante una semana después del inicio de la hemorragia subaracnoidea.

Los ratones se sometieron a una serie de experimentos de laberinto para probar sus capacidades cognitivas. "Los individuos que fueron expuestos a CO lo hicieron sustancialmente mejor --señala el autor principal Nils Shallner, investigador en el laboratorio Otterbein y científico en el Centro Médico Universitario de Friburgo, Alemania--. Esto nos indicó que el CO podría mejorar el resultado funcional después de un accidente cerebrovascular hemorrágico".

"Se restauraron la lesión neuronal y la función cognitiva cuando tratamos a los ratones con bajas cantidades seguras de monóxido de carbono -destaca Hanafy--. Por otra parte, esto ocurrió incluso cuando HO-1 había desaparecido. En otras palabras, la terapia de CO sustituyó con eficacia la falta de CO endógeno provocada por HO-1".

Los nuevos hallazgos ofrecen una vía importante para la investigación clínica y el desarrollo futuro de terapias basadas en CO para el tratamiento de pacientes con aneurismas cerebrales y proporcionan datos convincentes de que, en cantidades cuidadosamente controladas, el CO puede proteger el cerebro.

"Gran parte de la toxicidad de CO que se ha descrito a lo largo de los años se centra en los efectos neurológicos adversos, como confusión, náuseas y dolor de cabeza, que probablemente sean el resultado de la exposición a niveles muy altos de CO, así como a cientos de otras moléculas tóxicas que se encuentran en los productos de la combustión, como el humo de los automóviles", explica Hanafy.

"Nuestras investigaciones sientan las bases para futuros ensayos clínicos para probar el CO en pacientes con HSA. En el futuro, podríamos potencialmente ofrecer una opción terapéutica para una enfermedad devastadora que afecta principalmente a las mujeres en las edades de 40 y 50 años", augura.

"Hemos estado haciéndonos la misma pregunta durante años: ¿por qué produce el cuerpo CO naturalmente si es inherentemente tóxico para las células? -recuerda Otterbein--. En este trabajo colaborativo, nuestros equipos lograron demostrar que una pequeña dosis de CO puede ofrecer protección neurológica y que es la producción de CO por HO-1 la que ayuda a prevenir el daño cerebral tras un accidente cerebrovascular hemorrágico".