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Investigadores del Hospital General de Massachusetts (MGH) y el Instituto Ragon de MGH, el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) y Harvard, en Estados Unidos, han aprendido más acerca de una manera por la que el sistema inmunológico de las personas llamadas controladores de élite, individuos que controlan la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) sin tratamiento farmacológico, bloquean un paso clave en el ciclo de la vida del virus.
En un artículo publicado en 'Cell, Host & Microbe', el equipo de investigación de este trabajo informa del hallazgo del mecanismo existente detrás de la habilidad de p21, una proteína más conocida como un supresor tumoral, de inhibir la transcripción inversa, el proceso de convertir el ARN viral en ADN.
"Muchos de los medicamentos que se utilizan actualmente para tratar la infección del VIH se dirigen a este paso esencial de la replicación viral, pero no está claro si la transcripción inversa puede inhibirse naturalmente de forma clínicamente significativa", afirma Mathias Lichterfeld, de la División de Enfermedades Infecciosas MGH y autor del artículo. "Nuestros estudios muestran que se requiere una enzima humana para la transcripción inversa del VIH y la sobrerregulación de p21, un inhibidor intrínseco de enzimas similares, para bloquear la transcripción inversa viral", añade.
Menos del uno por ciento de las personas infectadas con VIH puede suprimir de forma natural la replicación viral sin tratamiento farmacológico antiviral, una habilidad que mantiene los niveles virales bajos, incluso a veces a un nivel en el que no se pueden detectar con ensayos estándar, y previene la degradación del sistema inmune inducida por el VIH.
Desde 2006, expertos del Instituto Ragon han liderado un estudio internacional sobre controladores del VIH para investigar los factores subyacentes a esta rara habilidad, un proyecto en el que se involucró a más de 1.500 personas en el mundo y que ha identificado un número de factores inmunes que interfieren en el crecimiento viral dentro de las células T CD4, los objetivos principales del virus.
En 2011, un equipo dirigido por Lichterfeld encontró que la expresión de p21 fue significativamente elevada en las células CD4 de los controladores del VIH y que el bloqueo experimental de la expresión de la proteína podría aumentar la replicación viral en las células de controladores. Ese estudio mostró que la expresión de p21 interfiere tanto en la transcripción inversa, que produce ADN viral que se integrará en el genoma de las células CD4 infectadas, como en la generación de nuevas moléculas de ARN, que se utilizarán para crear nuevas partículas virales.
La presente investigación fue diseñada para investigar el mecanismo molecular por el cual p21 inhibe la transcripción inversa. Desde que se sabe que p21 bloquea una familia de enzimas llamadas quinasas dependientes de ciclinas (CDK), el equipo de científicos examinó si p21 inhibe la transcripción inversa mediante el bloqueo de una enzima CDK.
En una serie de experimentos, estos expertos vieron que se requiere la actividad de una enzima llamada CDK2 para proteger la transcriptasa inversa de la degradación por las enzimas celulares, identificando el lugar de la actividad de CDK2 en la molécula de trascriptasa inversa, y demostraron que p21 inhibe la transcripción inversa del ARN viral por el bloqueo de la actividad protectora de CDK2.
"Un punto importante es que la p21 inhibe la transcripción inversa mediante un mecanismo indirecto de bloqueo que requiere una enzima celular humana, pero no a través de la interacción directa con el virus en sí mismo", explica Lichterfeld, profesor asistente de Medicina en la Facultad de Medicina de Harvard, Estados Unidos.
"Los inhibidores farmacéuticos de la transcripción inversa actúan mediante la unión a la molécula de transcriptasa inversa, un proceso que el virus puede eludir por mutaciones en la secuencia. Por otra parte, este estudio es un buen ejemplo de la cantidad de VIH que depende de las proteínas humanas para replicarse y cómo se expone esta dependencia específica del virus a los efectos inhibitorios del sistema inmune", añade.
Por ello, los autores de este trabajo esperan que la identificación de esta nueva vulnerabilidad viral que se produce de forma natural en los controladores del VIH pueda ayudar a diseñar nuevas estrategias para lograr algún día una remisión de la infección por el VIH sin el uso de fármacos en muchas más personas infectadas.
[post_title] => Una proteína bloquea el ciclo vital del VIH en pacientes que controlan naturalmente el virus sin medicación
[post_excerpt] => Los estudios muestran que se requiere una enzima humana y la sobrerregulación de p21 para bloquear la transcripción inversa viral
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En un artículo publicado en 'Cell, Host & Microbe', el equipo de investigación de este trabajo informa del hallazgo del mecanismo existente detrás de la habilidad de p21, una proteína más conocida como un supresor tumoral, de inhibir la transcripción inversa, el proceso de convertir el ARN viral en ADN.
"Muchos de los medicamentos que se utilizan actualmente para tratar la infección del VIH se dirigen a este paso esencial de la replicación viral, pero no está claro si la transcripción inversa puede inhibirse naturalmente de forma clínicamente significativa", afirma Mathias Lichterfeld, de la División de Enfermedades Infecciosas MGH y autor del artículo. "Nuestros estudios muestran que se requiere una enzima humana para la transcripción inversa del VIH y la sobrerregulación de p21, un inhibidor intrínseco de enzimas similares, para bloquear la transcripción inversa viral", añade.
Menos del uno por ciento de las personas infectadas con VIH puede suprimir de forma natural la replicación viral sin tratamiento farmacológico antiviral, una habilidad que mantiene los niveles virales bajos, incluso a veces a un nivel en el que no se pueden detectar con ensayos estándar, y previene la degradación del sistema inmune inducida por el VIH.
Desde 2006, expertos del Instituto Ragon han liderado un estudio internacional sobre controladores del VIH para investigar los factores subyacentes a esta rara habilidad, un proyecto en el que se involucró a más de 1.500 personas en el mundo y que ha identificado un número de factores inmunes que interfieren en el crecimiento viral dentro de las células T CD4, los objetivos principales del virus.
En 2011, un equipo dirigido por Lichterfeld encontró que la expresión de p21 fue significativamente elevada en las células CD4 de los controladores del VIH y que el bloqueo experimental de la expresión de la proteína podría aumentar la replicación viral en las células de controladores. Ese estudio mostró que la expresión de p21 interfiere tanto en la transcripción inversa, que produce ADN viral que se integrará en el genoma de las células CD4 infectadas, como en la generación de nuevas moléculas de ARN, que se utilizarán para crear nuevas partículas virales.
La presente investigación fue diseñada para investigar el mecanismo molecular por el cual p21 inhibe la transcripción inversa. Desde que se sabe que p21 bloquea una familia de enzimas llamadas quinasas dependientes de ciclinas (CDK), el equipo de científicos examinó si p21 inhibe la transcripción inversa mediante el bloqueo de una enzima CDK.
En una serie de experimentos, estos expertos vieron que se requiere la actividad de una enzima llamada CDK2 para proteger la transcriptasa inversa de la degradación por las enzimas celulares, identificando el lugar de la actividad de CDK2 en la molécula de trascriptasa inversa, y demostraron que p21 inhibe la transcripción inversa del ARN viral por el bloqueo de la actividad protectora de CDK2.
"Un punto importante es que la p21 inhibe la transcripción inversa mediante un mecanismo indirecto de bloqueo que requiere una enzima celular humana, pero no a través de la interacción directa con el virus en sí mismo", explica Lichterfeld, profesor asistente de Medicina en la Facultad de Medicina de Harvard, Estados Unidos.
"Los inhibidores farmacéuticos de la transcripción inversa actúan mediante la unión a la molécula de transcriptasa inversa, un proceso que el virus puede eludir por mutaciones en la secuencia. Por otra parte, este estudio es un buen ejemplo de la cantidad de VIH que depende de las proteínas humanas para replicarse y cómo se expone esta dependencia específica del virus a los efectos inhibitorios del sistema inmune", añade.
Por ello, los autores de este trabajo esperan que la identificación de esta nueva vulnerabilidad viral que se produce de forma natural en los controladores del VIH pueda ayudar a diseñar nuevas estrategias para lograr algún día una remisión de la infección por el VIH sin el uso de fármacos en muchas más personas infectadas.
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