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Científicos del Instituto de Investigación Scripps (TSRI), en La Jolla, California, Estados Unidos, han desarrollado un nuevo método para diseñar proteínas artificiales y lo han utilizado para hacer compuestos clave para una vacuna candidata contra el virus sincitial respiratorio (VSR), una importante causa de mortalidad infantil. El virus ha sido resistente a las actuales estrategias de diseño de vacunas.
Con la ayuda de laboratorios colaboradores, los investigadores fueron capaces de aplicar el nuevo método, que utiliza un enfoque de "diseño racional" para hacer vacunas enfocadas a áreas de unión específicas (epítopos) sobre el virus. El resultado, que se publica en la revista 'Nature', fue que las proteínas de vacuna diseñadas por estos expertos estimularon la producción de los deseados anticuerpos neutralizantes del virus en modelos experimentales.
"Esta fue una demostración de prueba de principio de una tecnología que podría ser muy útil contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la gripe y otros virus altamente variables que han sido difíciles de detener mediante las estrategias tradicionales de diseño de vacunas", explica William R. Schief, profesor asociado de Inmunología en TSRI.
El nuevo método de diseño de proteína representa un avance significativo sobre los métodos anteriores. "Uno de los enfoques que nosotros y otros hemos tomado ha sido el de trasplantar un fragmento de la proteína de interés, por ejemplo, uno que imita una estructura particular de un virus, en un 'andamio' de proteína ya existente", destaca el investigador asociado del TSRI Bruno E. Correia, miembro del laboratorio Schief en el momento del estudio y autor principal del nuevo informe.
"Aunque este enfoque a menudo funciona bien para imitar la estructura de un epítopo viral, nunca ha inducido con éxito anticuerpos neutralizantes y, en algunos casos, este método se queda corto incluso en la producción de vacunas candidatas viables", lamenta. En estos casos difíciles, la estructura de andamio no consigue estabilizar el fragmento trasplantado, lo que resulta en un imitador imperfecto del virus y la consiguiente pérdida de las propiedades estimulantes del sistema inmune.
Los científicos de TSRI querían una forma para diseñar andamios de proteínas desde cero que cupiera alrededor de sus fragmentos funcionales de forma más natural e hiciera un mejor trabajo para estabilizarlos. El resultado fue una nueva aplicación de software, "Fold from Loops", para el diseño de proteínas que se pliegan en torno a un fragmento funcional de interés.
Para una demostración de prueba de principio, los científicos decidieron intentar uno de los retos más importantes de diseño de proteínas actuales: hacer una nueva proteína que imite a un epítopo particular de un virus, por lo que puede servir como un componente clave de una vacuna. Estos investigadores quieren ser capaces de estimular las reacciones de anticuerpos contra epítopos altamente específicos, ya que algunos agentes infecciosos parecen imparables por los métodos tradicionales de inmunización.
"El logro anunciado hoy representa la confluencia de los últimos avances tecnológicos en biología computacional, biología estructural y vigilancia inmune y ofrece un gran potencial para acelerar el desarrollo de vacunas de nueva generación contra las principales enfermedades a nivel mundial", dijo Wayne C. Koff, director científico de IAVI, la Iniciativa Internacional para la Vacuna del sida, que ayudó a financiar este trabajo.
Prácticamente todas las vacunas virales existentes, por ejemplo, utilizan partículas de virus (muertos o debilitados) o proteínas virales enteras para estimular reacciones de anticuerpos. Estas vacunas muestran prácticamente el mismo gran conjunto de epítopos virales que los que podría encontrar el sistema inmune durante una infección natural.
Sin embargo, algunos virus, como el VIH y el virus de la influenza, ocultan eficazmente sus epítopos verdaderamente vulnerables durante las infecciones naturales, mostrando su mayoría estructuras de "señuelo" que cambian de una generación viral a la siguiente. Sólo las vacunas que pueden estimular artificialmente grandes cantidades de anticuerpos, sólo contra los epítopos vulnerables, son propensas a ofrecer una amplia protección contra este tipo de virus.
Los científicos saben cómo cribar a través de muestras de sangre de pacientes expuestos a virus para encontrar raros anticuerpos ampliamente neutralizantes, que azoten esos epítopos vulnerables y cómo asignar las estructuras atómicas precisas de estos anticuerpos y sus correspondientes epítopos, utilizando cristalografía de rayos-X. "Hemos logrado tomar la información sobre anticuerpos ampliamente neutralizantes y sus epítopos y traducirla en eficaces vacunas enfocadas en epítopos", dijo Correia.
Para el caso de la prueba, el equipo utilizó el software "Fold from Loops" para diseñar proteínas que incorporen y estabilicen un epítopo ampliamente neutralizante del virus respiratorio sincitial (VRS), una causa importante de mortalidad infantil para la cual no existe una vacuna preventiva todavía.
En los modelos experimentales cuyos sistemas inmunes son bastante similares a los de los seres humanos, las proteínas de diseño "inmunógeno" se mostraron prometedoras. Después de cinco inmunizaciones, 12 de 16 monos producían cantidades sólidas de anticuerpos que pueden neutralizar el VRS en el plato de laboratorio.
"Es inusual tomar una proteína de nuevo diseño e inmunizar a los modelos experimentales con ella --subraya Schief--. Tuvimos la suerte de colaborar con Philip Johnson en el Hospital de Niños de Filadelfia, cuyo laboratorio realizó esas vacunas". Los análisis de la respuesta inmune de los animales se llevaron a cabo en el laboratorio de Johnson y en el laboratorio de James E. Crowe Jr., del Centro Médico de la Universidad Vanderbilt, en Estados Unidos, y en el laboratorio de Barney Graham, en el Centro de Investigación de Vacunas de los Institutos Nacionales de Salud.
En el laboratorio de Roland K. Strong en el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson en Seattle, Estados Unidos, los investigadores realizaron la cristalografía de rayos X de dos anticuerpos neutralizantes monoclonales producidos por los macacos, que nunca habían sido descritos antes, y confirmaron cada ataque en el epítopo de virus deseado.
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Con la ayuda de laboratorios colaboradores, los investigadores fueron capaces de aplicar el nuevo método, que utiliza un enfoque de "diseño racional" para hacer vacunas enfocadas a áreas de unión específicas (epítopos) sobre el virus. El resultado, que se publica en la revista 'Nature', fue que las proteínas de vacuna diseñadas por estos expertos estimularon la producción de los deseados anticuerpos neutralizantes del virus en modelos experimentales.
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El nuevo método de diseño de proteína representa un avance significativo sobre los métodos anteriores. "Uno de los enfoques que nosotros y otros hemos tomado ha sido el de trasplantar un fragmento de la proteína de interés, por ejemplo, uno que imita una estructura particular de un virus, en un 'andamio' de proteína ya existente", destaca el investigador asociado del TSRI Bruno E. Correia, miembro del laboratorio Schief en el momento del estudio y autor principal del nuevo informe.
"Aunque este enfoque a menudo funciona bien para imitar la estructura de un epítopo viral, nunca ha inducido con éxito anticuerpos neutralizantes y, en algunos casos, este método se queda corto incluso en la producción de vacunas candidatas viables", lamenta. En estos casos difíciles, la estructura de andamio no consigue estabilizar el fragmento trasplantado, lo que resulta en un imitador imperfecto del virus y la consiguiente pérdida de las propiedades estimulantes del sistema inmune.
Los científicos de TSRI querían una forma para diseñar andamios de proteínas desde cero que cupiera alrededor de sus fragmentos funcionales de forma más natural e hiciera un mejor trabajo para estabilizarlos. El resultado fue una nueva aplicación de software, "Fold from Loops", para el diseño de proteínas que se pliegan en torno a un fragmento funcional de interés.
Para una demostración de prueba de principio, los científicos decidieron intentar uno de los retos más importantes de diseño de proteínas actuales: hacer una nueva proteína que imite a un epítopo particular de un virus, por lo que puede servir como un componente clave de una vacuna. Estos investigadores quieren ser capaces de estimular las reacciones de anticuerpos contra epítopos altamente específicos, ya que algunos agentes infecciosos parecen imparables por los métodos tradicionales de inmunización.
"El logro anunciado hoy representa la confluencia de los últimos avances tecnológicos en biología computacional, biología estructural y vigilancia inmune y ofrece un gran potencial para acelerar el desarrollo de vacunas de nueva generación contra las principales enfermedades a nivel mundial", dijo Wayne C. Koff, director científico de IAVI, la Iniciativa Internacional para la Vacuna del sida, que ayudó a financiar este trabajo.
Prácticamente todas las vacunas virales existentes, por ejemplo, utilizan partículas de virus (muertos o debilitados) o proteínas virales enteras para estimular reacciones de anticuerpos. Estas vacunas muestran prácticamente el mismo gran conjunto de epítopos virales que los que podría encontrar el sistema inmune durante una infección natural.
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