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Una investigación muestra el potencial de un nuevo tratamiento para los ataques que a menudo afectan a los niños con trastornos metabólicos genéticos y los individuos con insuficiencia hepática. Los resultados de este estudio aparecen publicados en Nature Medicine.

Los autores revelan que niveles elevados de amoniaco en la sangre abruman las defensas del cerebro, provocando finalmente que las células nerviosas se sobreexciten. Los autores también descubrieron que la bumetanida, un medicamento diurético utilizado en el tratamiento de la presión arterial alta, puede restaurar la actividad eléctrica normal en el cerebro de modelos experimentales con la enfermedad y prevenir las convulsiones.

"El amoniaco es un producto ubicuo de desecho del metabolismo regular de proteínas, pero puede acumularse en niveles tóxicos en las personas con trastornos metabólicos", dijo Maiken Nedergaard, codirector del Centro de Neuromedicina Traslacional del Centro Médico de la Universidad de Rochester (URMC), en Nueva York, Estados Unidos, y autor principal del artículo.

"Parece que la clave para prevenir los efectos neurológicos debilitantes de la toxicidad del amoniaco es corregir una disfunción molecular que hace que las células nerviosas en el cerebro se desequilibren químicamente", concreta este experto.

En las personas sanas, el amoniaco se procesa en el hígado, convirtiéndolo en urea y expulsándolo en la orina, pero como es un gas, puede atravesar la barrera hematoencefálica y llegar al tejido cerebral. En circunstancias normales, las células de limpieza del cerebro, los astrocitos, eliminan el amoniaco no deseado y lo convierten en glutamina, que puede ser más fácilmente expulsada del cerebro.

Sin embargo, las personas con ciertos trastornos metabólicos genéticos y las personas con función hepática alterada no pueden eliminar el amoniaco lo suficientemente rápido, provocando una mayor concentración de amoniaco en la sangre (hiperamonemia).

Cuando el exceso de amoniaco se abre paso en el sistema nervioso central, puede conducir a temblores, convulsiones y, en casos extremos, causar coma e, incluso, la muerte. En los niños con trastornos del metabolismo, los ataques frecuentes pueden conducir a un deterioro neurológico a largo plazo.

Mientras que durante mucho tiempo se ha asumido que el amoniaco es el culpable de los problemas neurológicos asociados con los trastornos metabólicos hereditarios y la insuficiencia hepática, no se han comprendido totalmente los mecanismos precisos por los cuales se desencadenan los ataques y el coma. El nuevo estudio revela que el amoniaco provoca una cadena molecular de acontecimientos que alteran la química y la actividad eléctrica de las células nerviosas del cerebro provocando que se disparen en ráfagas incontroladas.

Una de las claves para desentrañar los efectos del amoniaco en el cerebro fue el uso de nuevas tecnologías, como la microscopía de dos fotones que permitió a los investigadores observar este fenómeno en tiempo real en el cerebro de modelos experimentales vivos. Como se sospechaba, observaron que cuando los altos niveles de amoniaco entran en el cerebro, los astrocitos se sienten abrumados rápidamente y no pueden eliminarlo con suficiente rapidez.

Además, descubrieron que el amoniaco imita la función del potasio, que tiene un importante papel en la neurotransmisión, con trucos para despolarizar las neuronas, lo que hace más probable que la actividad eléctrica normal en las células nerviosas cruce el umbral necesario para desencadenar convulsiones.

Además, se vio que uno de los guardianes moleculares clave de la neurona, un transportador conocido como NKCC1, también se reconoce al amoniaco como potasio, cargando a las neuronas con exceso de cloruro, de tal forma que se cambia la química de las células. Esto impide que las neuronas se estabilicen después de los picos de actividad, manteniendo las células en un mayor nivel de excitabilidad eléctrica.

El equipo encontró que el fármaco bumetanida, un conocido inhibidor de NKCC1, bloquea este proceso y evita que las células se sobrecarguen con cloruro. Al suprimir este efecto "secundario" celular del amoniaco, los investigadores fueron capaces de controlar las convulsiones en y prolongar la supervivencia de modelos experimentales.

"El hecho de que bumetanida ya está aprobado para su uso y se sabe que es segura nos da una gran ventaja en cuanto al desarrollo de un posible tratamiento para esta enfermedad, afirma Nedergaard. Este estudio proporciona un marco para explorar el potencial terapéutico de este y otros inhibidores de NKCC1".

Una investigación muestra el potencial de un nuevo tratamiento para los ataques que a menudo afectan a los niños con trastornos metabólicos genéticos y los individuos con insuficiencia hepática. Los resultados de este estudio aparecen publicados en Nature Medicine.

Los autores revelan que niveles elevados de amoniaco en la sangre abruman las defensas del cerebro, provocando finalmente que las células nerviosas se sobreexciten. Los autores también descubrieron que la bumetanida, un medicamento diurético utilizado en el tratamiento de la presión arterial alta, puede restaurar la actividad eléctrica normal en el cerebro de modelos experimentales con la enfermedad y prevenir las convulsiones.

"El amoniaco es un producto ubicuo de desecho del metabolismo regular de proteínas, pero puede acumularse en niveles tóxicos en las personas con trastornos metabólicos", dijo Maiken Nedergaard, codirector del Centro de Neuromedicina Traslacional del Centro Médico de la Universidad de Rochester (URMC), en Nueva York, Estados Unidos, y autor principal del artículo.

"Parece que la clave para prevenir los efectos neurológicos debilitantes de la toxicidad del amoniaco es corregir una disfunción molecular que hace que las células nerviosas en el cerebro se desequilibren químicamente", concreta este experto.

En las personas sanas, el amoniaco se procesa en el hígado, convirtiéndolo en urea y expulsándolo en la orina, pero como es un gas, puede atravesar la barrera hematoencefálica y llegar al tejido cerebral. En circunstancias normales, las células de limpieza del cerebro, los astrocitos, eliminan el amoniaco no deseado y lo convierten en glutamina, que puede ser más fácilmente expulsada del cerebro.

Sin embargo, las personas con ciertos trastornos metabólicos genéticos y las personas con función hepática alterada no pueden eliminar el amoniaco lo suficientemente rápido, provocando una mayor concentración de amoniaco en la sangre (hiperamonemia).

Cuando el exceso de amoniaco se abre paso en el sistema nervioso central, puede conducir a temblores, convulsiones y, en casos extremos, causar coma e, incluso, la muerte. En los niños con trastornos del metabolismo, los ataques frecuentes pueden conducir a un deterioro neurológico a largo plazo.

Mientras que durante mucho tiempo se ha asumido que el amoniaco es el culpable de los problemas neurológicos asociados con los trastornos metabólicos hereditarios y la insuficiencia hepática, no se han comprendido totalmente los mecanismos precisos por los cuales se desencadenan los ataques y el coma. El nuevo estudio revela que el amoniaco provoca una cadena molecular de acontecimientos que alteran la química y la actividad eléctrica de las células nerviosas del cerebro provocando que se disparen en ráfagas incontroladas.

Una de las claves para desentrañar los efectos del amoniaco en el cerebro fue el uso de nuevas tecnologías, como la microscopía de dos fotones que permitió a los investigadores observar este fenómeno en tiempo real en el cerebro de modelos experimentales vivos. Como se sospechaba, observaron que cuando los altos niveles de amoniaco entran en el cerebro, los astrocitos se sienten abrumados rápidamente y no pueden eliminarlo con suficiente rapidez.

Además, descubrieron que el amoniaco imita la función del potasio, que tiene un importante papel en la neurotransmisión, con trucos para despolarizar las neuronas, lo que hace más probable que la actividad eléctrica normal en las células nerviosas cruce el umbral necesario para desencadenar convulsiones.

Además, se vio que uno de los guardianes moleculares clave de la neurona, un transportador conocido como NKCC1, también se reconoce al amoniaco como potasio, cargando a las neuronas con exceso de cloruro, de tal forma que se cambia la química de las células. Esto impide que las neuronas se estabilicen después de los picos de actividad, manteniendo las células en un mayor nivel de excitabilidad eléctrica.

El equipo encontró que el fármaco bumetanida, un conocido inhibidor de NKCC1, bloquea este proceso y evita que las células se sobrecarguen con cloruro. Al suprimir este efecto "secundario" celular del amoniaco, los investigadores fueron capaces de controlar las convulsiones en y prolongar la supervivencia de modelos experimentales.

"El hecho de que bumetanida ya está aprobado para su uso y se sabe que es segura nos da una gran ventaja en cuanto al desarrollo de un posible tratamiento para esta enfermedad, afirma Nedergaard. Este estudio proporciona un marco para explorar el potencial terapéutico de este y otros inhibidores de NKCC1".