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Científicos del Instituto de Investigación Scripps (TSRI), en La Jolla, California (Estados Unidos), han arrojado luz sobre uno de los principales mecanismos tóxicos de la enfermedad de Alzheimer. El estudio muestra que el daño cerebral en el Alzheimer está relacionado con la sobreactivación de una enzima llamada AMPK.

Los descubrimientos de su investigación, publicados en Neuron, podrían conducir a una mejor comprensión del proceso de esta patología y cómo prevenirlo. "Estos resultados abren muchas nuevas vías de investigación, incluida la posibilidad de desarrollar terapias que se dirijan a los mecanismos ascendentes que conducen a una sobreactivación de AMPK en el cerebro", dijo el profesor Franck TSRI Polleux, director del estudio.

La enfermedad de Alzheimer, un trastorno neurodegenerativo que afecta a más de 25 millones de personas en todo el mundo. Además de tener consecuencias para el descubrimiento de fármacos  para el Alzheimer, Polleux señaló que los hallazgos sugieren la necesidad de realizar estudios de seguridad posteriores a un medicamento ya existente, la metformina, un tratamiento común para la diabetes tipo 2, que activa AMPK.

Los investigadores han sabido durante años que las personas en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer comienzan a perder sinapsis en ciertas áreas del cerebro relacionadas con la memoria. Pequeños agregados de la proteína beta amiloide pueden causar la pérdida de sinapsis, pero se desconoce la forma en que eso ocurre.

Hasta hace poco, el laboratorio de Polleux se ha centrado no en la investigación de Alzheimer, sino en el desarrollo normal y el crecimiento de las neuronas. En 2011, él y su equipo informaron de que la sobreactivación de AMPK en modelos experimentales perjudicaba la capacidad de las neuronas para crecer los axones.

Al mismo tiempo, grupos de investigación independientes encontraron indicios de que la AMPK también podría tener un papel en la enfermedad de Alzheimer. Un equipo informó de que AMPK se puede activar en las neuronas por beta-amiloide, que a su vez pueden provocar una modificación de la proteína tau en un proceso conocido como fosforilación.

Ovillos de tau con múltiples fosforilaciones se sabe que se acumulan en las neuronas en las zonas afectadas del cerebro por la enfermedad de Alzheimer. Estos resultados, publicados hace dos años, informaron de que niveles anormalmente altos de AMPK se activan en estas neuronas plagadas de estos ovillos.

Polleux decidió investigar más a fondo, para determinar si las interacciones reportadas de AMPK con beta-amiloide y tau pueden, de hecho, causar el daño observado en el cerebro de pacientes con Alzheimer. "Muy poco se sabe acerca de la función de esta vía de AMPK en las neuronas", reconoció.

Georges-Mairet Coello, investigador asociado en el laboratorio de Polleux, realizó la mayor parte de los experimentos para el nuevo estudio. Empezó por confirmar que la proteína beta-amiloide, en la pequeña forma de agregado (oligómero) que es tóxica para las sinapsis, en efecto, activa fuertemente AMPK; por lo que los oligómeros de beta-amiloide estimulan ciertos receptores neuronales, que a su vez provocan una afluencia de iones de calcio en la neuronas. Así, encontró que este flujo de calcio desencadena la activación de una enzima llamada CaMKK2, que parece ser el principal activador de AMPK en las neuronas.

Posteriormente, el equipo demostró que esta sobreactivación de AMPK en las neuronas es la razón fundamental para el efecto dañino de la sinapsis. Normalmente, la adición de oligómeros de beta-amiloide a un cultivo de neuronas provoca la rápida desaparición de muchas de las espinas dendríticas de las neuronas.

Con una variedad de pruebas, los científicos demostraron que los oligómeros de beta-amiloide no pueden causar la pérdida de espina dendrítica a menos que la sobreactivación AMPK se produzca y, de hecho, la sobreactivación de AMPK por sí sola puede causar la pérdida de la columna vertebral.

El equipo utilizó modelos experimentales genéticamente modificados para producir un exceso de beta-amiloide mutante, y, finalmente, desarrollar una enfermedad parecida al Alzheimer. "Cuando los sujetos sólo tienen tres meses de edad ya muestran una fuerte disminución de la densidad de espina dendrítica, en un conjunto de neuronas relacionadas con la memoria que también se ven afectadas en humanos en la fase temprana de la enfermedad de Alzheimer", explicó Coello-Mairet y resaltó que cuando se bloqueó la actividad de AMPK o CaMKK2 en estas neuronas se impidió la pérdida en columna vertebral.

La proteína tau sirve ordinariamente como elemento estructural en los axones neuronales, pero en la enfermedad de Alzheimer, de alguna manera se convierte en hiperfosforilada y deriva en otras áreas, incluyendo las dendritas neuronales donde se asocia con la pérdida de su presencia en la columna vertebral. Estudios recientes han demostrado que la toxicidad de beta-amiloide en las espinas dendríticas depende en gran medida de la presencia de tau, pero no está claro cómo ambas dos proteínas interactúan en el Alzheimer.

El equipo tomó un ejemplo de un estudio de 2004 de la mosca de la fruta Drosophila, en la que AMPK, como fosforilación de la enzima de sitios específicos de la proteína tau, condujo a una cascada de fosforilaciones adicionales y la degeneración de las células nerviosas. Los científicos confirmaron que uno de estos sitios, S262, es de hecho fosforilado por AMPK.

Entonces, demostraron que esta fosforilación específica de tau explica en una medida significativa la toxicidad de sinapsis beta-amiloide. "El bloqueo de la fosforilación en S262, mediante el uso de una forma mutante de tau que no puede ser fosforilada en ese sitio, impidió el efecto tóxico beta-amiloide", dijo Mairet-Coello. El resultado sugiere que beta-amiloide contribuye a la enfermedad de Alzheimer a través de la AMPK, sobre todo como un facilitador de la toxicidad de tau.

Científicos del Instituto de Investigación Scripps (TSRI), en La Jolla, California (Estados Unidos), han arrojado luz sobre uno de los principales mecanismos tóxicos de la enfermedad de Alzheimer. El estudio muestra que el daño cerebral en el Alzheimer está relacionado con la sobreactivación de una enzima llamada AMPK.

Los descubrimientos de su investigación, publicados en Neuron, podrían conducir a una mejor comprensión del proceso de esta patología y cómo prevenirlo. "Estos resultados abren muchas nuevas vías de investigación, incluida la posibilidad de desarrollar terapias que se dirijan a los mecanismos ascendentes que conducen a una sobreactivación de AMPK en el cerebro", dijo el profesor Franck TSRI Polleux, director del estudio.

La enfermedad de Alzheimer, un trastorno neurodegenerativo que afecta a más de 25 millones de personas en todo el mundo. Además de tener consecuencias para el descubrimiento de fármacos  para el Alzheimer, Polleux señaló que los hallazgos sugieren la necesidad de realizar estudios de seguridad posteriores a un medicamento ya existente, la metformina, un tratamiento común para la diabetes tipo 2, que activa AMPK.

Los investigadores han sabido durante años que las personas en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer comienzan a perder sinapsis en ciertas áreas del cerebro relacionadas con la memoria. Pequeños agregados de la proteína beta amiloide pueden causar la pérdida de sinapsis, pero se desconoce la forma en que eso ocurre.

Hasta hace poco, el laboratorio de Polleux se ha centrado no en la investigación de Alzheimer, sino en el desarrollo normal y el crecimiento de las neuronas. En 2011, él y su equipo informaron de que la sobreactivación de AMPK en modelos experimentales perjudicaba la capacidad de las neuronas para crecer los axones.

Al mismo tiempo, grupos de investigación independientes encontraron indicios de que la AMPK también podría tener un papel en la enfermedad de Alzheimer. Un equipo informó de que AMPK se puede activar en las neuronas por beta-amiloide, que a su vez pueden provocar una modificación de la proteína tau en un proceso conocido como fosforilación.

Ovillos de tau con múltiples fosforilaciones se sabe que se acumulan en las neuronas en las zonas afectadas del cerebro por la enfermedad de Alzheimer. Estos resultados, publicados hace dos años, informaron de que niveles anormalmente altos de AMPK se activan en estas neuronas plagadas de estos ovillos.

Polleux decidió investigar más a fondo, para determinar si las interacciones reportadas de AMPK con beta-amiloide y tau pueden, de hecho, causar el daño observado en el cerebro de pacientes con Alzheimer. "Muy poco se sabe acerca de la función de esta vía de AMPK en las neuronas", reconoció.

Georges-Mairet Coello, investigador asociado en el laboratorio de Polleux, realizó la mayor parte de los experimentos para el nuevo estudio. Empezó por confirmar que la proteína beta-amiloide, en la pequeña forma de agregado (oligómero) que es tóxica para las sinapsis, en efecto, activa fuertemente AMPK; por lo que los oligómeros de beta-amiloide estimulan ciertos receptores neuronales, que a su vez provocan una afluencia de iones de calcio en la neuronas. Así, encontró que este flujo de calcio desencadena la activación de una enzima llamada CaMKK2, que parece ser el principal activador de AMPK en las neuronas.

Posteriormente, el equipo demostró que esta sobreactivación de AMPK en las neuronas es la razón fundamental para el efecto dañino de la sinapsis. Normalmente, la adición de oligómeros de beta-amiloide a un cultivo de neuronas provoca la rápida desaparición de muchas de las espinas dendríticas de las neuronas.

Con una variedad de pruebas, los científicos demostraron que los oligómeros de beta-amiloide no pueden causar la pérdida de espina dendrítica a menos que la sobreactivación AMPK se produzca y, de hecho, la sobreactivación de AMPK por sí sola puede causar la pérdida de la columna vertebral.

El equipo utilizó modelos experimentales genéticamente modificados para producir un exceso de beta-amiloide mutante, y, finalmente, desarrollar una enfermedad parecida al Alzheimer. "Cuando los sujetos sólo tienen tres meses de edad ya muestran una fuerte disminución de la densidad de espina dendrítica, en un conjunto de neuronas relacionadas con la memoria que también se ven afectadas en humanos en la fase temprana de la enfermedad de Alzheimer", explicó Coello-Mairet y resaltó que cuando se bloqueó la actividad de AMPK o CaMKK2 en estas neuronas se impidió la pérdida en columna vertebral.

La proteína tau sirve ordinariamente como elemento estructural en los axones neuronales, pero en la enfermedad de Alzheimer, de alguna manera se convierte en hiperfosforilada y deriva en otras áreas, incluyendo las dendritas neuronales donde se asocia con la pérdida de su presencia en la columna vertebral. Estudios recientes han demostrado que la toxicidad de beta-amiloide en las espinas dendríticas depende en gran medida de la presencia de tau, pero no está claro cómo ambas dos proteínas interactúan en el Alzheimer.

El equipo tomó un ejemplo de un estudio de 2004 de la mosca de la fruta Drosophila, en la que AMPK, como fosforilación de la enzima de sitios específicos de la proteína tau, condujo a una cascada de fosforilaciones adicionales y la degeneración de las células nerviosas. Los científicos confirmaron que uno de estos sitios, S262, es de hecho fosforilado por AMPK.

Entonces, demostraron que esta fosforilación específica de tau explica en una medida significativa la toxicidad de sinapsis beta-amiloide. "El bloqueo de la fosforilación en S262, mediante el uso de una forma mutante de tau que no puede ser fosforilada en ese sitio, impidió el efecto tóxico beta-amiloide", dijo Mairet-Coello. El resultado sugiere que beta-amiloide contribuye a la enfermedad de Alzheimer a través de la AMPK, sobre todo como un facilitador de la toxicidad de tau.