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A pesar de los avances en la medicina de trasplantes de órganos en las últimas décadas, aproximadamente la mitad de todos los pacientes con trasplante renal pierden su órgano por rechazo a lo largo de diez años. Ahora, un estudio dirigido por científicos del Instituto de Investigación Scripps (TSRI, por sus siglas en inglés) muestra que el perfil molecular de todo el genoma de las biopsias renales puede ser una clave para detectar el rechazo de órganos antes de que sea demasiado tarde.
La investigación, que se detalla en un artículo publicado en la edición digital de American Journal of Transplantation, demuestra que el rechazo renal agudo y crónico --que se cree actualmente que son enfermedades diferentes-- son en realidad distintas partes del arco del mismo proceso de rechazo inmunológico.
"Para nuestra población trasplantada, esta es una nueva e importante comprensión de las bases moleculares del rechazo inmunológico que desafía al campo a reconsiderar sus paradigmas actuales y tiene múltiples implicaciones de terapia inmediata e interactiva para los pacientes", afirma el profesor de TSRI Daniel Salomon, director del Laboratorio de Genómica Funcional en TSRI. "Es probable que los hallazgos se apliquen también a los trasplantes de hígado, corazón y pulmón", añade el también director del programa médico del Centro Scripps para el Trasplante de Órganos.
A veces, el rechazo del riñón se produce rápidamente (agudo y temprano) porque el sistema inmunológico del paciente ataca al órgano trasplantado y el riñón empieza a fallar dentro del año del trasplante. Otros casos de rechazo se mueven lentamente (crónico y tardío), apareciendo años después del trasplante y causando una pérdida progresiva de la estructura y la función renal.
Los médicos tratan el rechazo agudo mediante la administración de fármacos inmunosupresores, que evita la respuesta inmune del cuerpo, ayudando al nuevo riñón a funcionar con normalidad. Debido a que el rechazo crónico se les presenta a los médicos de manera tan diferente, la mayoría de los médicos lo ven como una "enfermedad" diferente e intratable y creen que perder el órgano es inevitable.
"Parte de este pensamiento sobre el rechazo crónico se ve reforzado por el hecho de que los médicos de trasplante no pueden diagnosticarlo con los métodos actuales hasta que no haya daños en los tejidos para tratar o revertir la pérdida del trasplante", lamenta Salomon.
"Además, como los fármacos inmunosupresores tienen efectos tóxicos, hay una presión constante para los médicos de reducir las dosis con el tiempo. Por lo tanto, el nivel de inmunosupresión también se reduce hasta que finalmente se convierte en inadecuado para algunos pacientes y lo rechazan", añade el también líder del 'Transplant Genomics Collaborative Group' (TGCG).
Los pacientes que pierden el órgano por rechazo deben regresar a diálisis, que es más caro que un trasplante de riñón, y enfrentarse a un mayor riesgo de complicaciones, incluyendo la muerte. En el nuevo estudio, Salomon y sus colegas investigaron si el rechazo agudo y crónico están relacionados, empleando una técnica llamada perfiles de expresión génica, que mide la actividad de miles de genes de una vez, para comparar el rechazo crónico, el rechazo agudo y pacientes de trasplante sanos.
El científico de TSRI Sunil Kurian, coautor del nuevo estudio, califica los perfiles de la expresión génica "microscopio genómica", ya que ofrecen diferente y a menudo más definitiva información que los microscopios ópticos utilizados habitualmente por los patólogos para evaluar los tejidos del riñón.
Una especie de daño renal y cicatrización, señales de alarma
En el nuevo estudio, Brian Modena, primer autor del estudio y médico-científico apoyado en el laboratorio de Salomon por una beca de Eric Topol, director del Instituto Scripps de Ciencia Traslacional, aplicó una nueva herramienta computacional para el análisis de expresión de genes llamado Redes de Co-expresión de Genes (GCN, por sus siglas en inglés), que reveló los mecanismos moleculares reales que intervienen en el rechazo inmunológico en diferentes biopsias.
En un análisis de 234 biopsias de trasplante de riñón, el equipo de investigación encontró que alrededor del 80 por ciento de los genes expresados en las muestras de rechazo agudo --incluyendo muchos genes relacionados con la inflamación y lesión-- también se expresaron en muestras de rechazo crónico.
"Se trata de la misma enfermedad, ya sea un mes después del trasplante o cinco años después del trasplante --afirma Salomon--. El rechazo en el que media el sistema inmune es una entidad única a nivel molecular". Los investigadores creen que la totalidad de este espectro de rechazo de trasplante puede potencialmente ser tratado con los mismos tratamientos inmunosupresores.
"La nueva visión que se desprende de esta investigación es que casi todo el fracaso de trasplante de órganos se debe a la inadecuada inmunosupresión y con ello se deriva también el potencial de un cambio importante en la práctica de la terapia con medicamentos después del trasplante", subraya Salomon.
Los investigadores también identificaron una pista de que el rechazo podría estar al acecho: una especie de daño renal y cicatrización llamada fibrosis intersticial y atrofia tubular (IFTA). Estudios previos han encontrado que la presencia de IFTA e inflamación --como se ve bajo un microscopio de luz--se correlaciona con un mayor riesgo de rechazo, pero IFTA en monoterapia ha sido vista como evidencia de una lesión en el pasado, no de rechazo activo, y rara vez se ha tratado.
La nueva investigación sugiere que IFTA es de hecho un signo de rechazo activo, pero "silencioso", ya que el perfil molecular reveló que genes similares se expresan en pacientes con IFTA y pacientes de rechazo agudo. "Hubo lesiones e inflamación allí, al igual que en los pacientes de rechazo agudo, pero simplemente no podemos verlo con el microscopio óptico -señala Modena--. Si se descubre temprano, potencialmente podría prevenir el rechazo crónico. Eso sería un beneficio enormemente positivo para nuestros pacientes".
Los perfiles de expresión genética también han demostrado ser una buena herramienta para la detección de rechazo agudo "subclínico", ya que está activa en un 20 por ciento de los pacientes trasplantados en su primer año, pero que es imposible de sospechar o diagnosticar hasta la progresión clínica del rechazo.
Teniendo en cuenta los resultados del nuevo estudio, Salomon cree que sería importante que los médicos tomaran biopsias regulares de los pacientes de trasplante, llamadas biopsias de vigilancia. La expresión molecular de estas biopsias podría ayudar a los médicos a detectar signos tempranos de rechazo agudo y crónico.
Según Salomon, estos perfiles moleculares podrían realizarse incluso a través de un análisis de sangre, evitando la necesidad de múltiples biopsias y vigilancia invasiva y permitir a los médicos medir el estado de la respuesta inmune y la eficacia de la inmunosupresión en cualquier momento. En este sentido, recuerda que una prueba de sangre así se describió el año pasado en American Journal of Transplantation y que actualmente está en proceso de validación.
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La investigación, que se detalla en un artículo publicado en la edición digital de American Journal of Transplantation, demuestra que el rechazo renal agudo y crónico --que se cree actualmente que son enfermedades diferentes-- son en realidad distintas partes del arco del mismo proceso de rechazo inmunológico.
"Para nuestra población trasplantada, esta es una nueva e importante comprensión de las bases moleculares del rechazo inmunológico que desafía al campo a reconsiderar sus paradigmas actuales y tiene múltiples implicaciones de terapia inmediata e interactiva para los pacientes", afirma el profesor de TSRI Daniel Salomon, director del Laboratorio de Genómica Funcional en TSRI. "Es probable que los hallazgos se apliquen también a los trasplantes de hígado, corazón y pulmón", añade el también director del programa médico del Centro Scripps para el Trasplante de Órganos.
A veces, el rechazo del riñón se produce rápidamente (agudo y temprano) porque el sistema inmunológico del paciente ataca al órgano trasplantado y el riñón empieza a fallar dentro del año del trasplante. Otros casos de rechazo se mueven lentamente (crónico y tardío), apareciendo años después del trasplante y causando una pérdida progresiva de la estructura y la función renal.
Los médicos tratan el rechazo agudo mediante la administración de fármacos inmunosupresores, que evita la respuesta inmune del cuerpo, ayudando al nuevo riñón a funcionar con normalidad. Debido a que el rechazo crónico se les presenta a los médicos de manera tan diferente, la mayoría de los médicos lo ven como una "enfermedad" diferente e intratable y creen que perder el órgano es inevitable.
"Parte de este pensamiento sobre el rechazo crónico se ve reforzado por el hecho de que los médicos de trasplante no pueden diagnosticarlo con los métodos actuales hasta que no haya daños en los tejidos para tratar o revertir la pérdida del trasplante", lamenta Salomon.
"Además, como los fármacos inmunosupresores tienen efectos tóxicos, hay una presión constante para los médicos de reducir las dosis con el tiempo. Por lo tanto, el nivel de inmunosupresión también se reduce hasta que finalmente se convierte en inadecuado para algunos pacientes y lo rechazan", añade el también líder del 'Transplant Genomics Collaborative Group' (TGCG).
Los pacientes que pierden el órgano por rechazo deben regresar a diálisis, que es más caro que un trasplante de riñón, y enfrentarse a un mayor riesgo de complicaciones, incluyendo la muerte. En el nuevo estudio, Salomon y sus colegas investigaron si el rechazo agudo y crónico están relacionados, empleando una técnica llamada perfiles de expresión génica, que mide la actividad de miles de genes de una vez, para comparar el rechazo crónico, el rechazo agudo y pacientes de trasplante sanos.
El científico de TSRI Sunil Kurian, coautor del nuevo estudio, califica los perfiles de la expresión génica "microscopio genómica", ya que ofrecen diferente y a menudo más definitiva información que los microscopios ópticos utilizados habitualmente por los patólogos para evaluar los tejidos del riñón.
Una especie de daño renal y cicatrización, señales de alarma
En el nuevo estudio, Brian Modena, primer autor del estudio y médico-científico apoyado en el laboratorio de Salomon por una beca de Eric Topol, director del Instituto Scripps de Ciencia Traslacional, aplicó una nueva herramienta computacional para el análisis de expresión de genes llamado Redes de Co-expresión de Genes (GCN, por sus siglas en inglés), que reveló los mecanismos moleculares reales que intervienen en el rechazo inmunológico en diferentes biopsias.
En un análisis de 234 biopsias de trasplante de riñón, el equipo de investigación encontró que alrededor del 80 por ciento de los genes expresados en las muestras de rechazo agudo --incluyendo muchos genes relacionados con la inflamación y lesión-- también se expresaron en muestras de rechazo crónico.
"Se trata de la misma enfermedad, ya sea un mes después del trasplante o cinco años después del trasplante --afirma Salomon--. El rechazo en el que media el sistema inmune es una entidad única a nivel molecular". Los investigadores creen que la totalidad de este espectro de rechazo de trasplante puede potencialmente ser tratado con los mismos tratamientos inmunosupresores.
"La nueva visión que se desprende de esta investigación es que casi todo el fracaso de trasplante de órganos se debe a la inadecuada inmunosupresión y con ello se deriva también el potencial de un cambio importante en la práctica de la terapia con medicamentos después del trasplante", subraya Salomon.
Los investigadores también identificaron una pista de que el rechazo podría estar al acecho: una especie de daño renal y cicatrización llamada fibrosis intersticial y atrofia tubular (IFTA). Estudios previos han encontrado que la presencia de IFTA e inflamación --como se ve bajo un microscopio de luz--se correlaciona con un mayor riesgo de rechazo, pero IFTA en monoterapia ha sido vista como evidencia de una lesión en el pasado, no de rechazo activo, y rara vez se ha tratado.
La nueva investigación sugiere que IFTA es de hecho un signo de rechazo activo, pero "silencioso", ya que el perfil molecular reveló que genes similares se expresan en pacientes con IFTA y pacientes de rechazo agudo. "Hubo lesiones e inflamación allí, al igual que en los pacientes de rechazo agudo, pero simplemente no podemos verlo con el microscopio óptico -señala Modena--. Si se descubre temprano, potencialmente podría prevenir el rechazo crónico. Eso sería un beneficio enormemente positivo para nuestros pacientes".
Los perfiles de expresión genética también han demostrado ser una buena herramienta para la detección de rechazo agudo "subclínico", ya que está activa en un 20 por ciento de los pacientes trasplantados en su primer año, pero que es imposible de sospechar o diagnosticar hasta la progresión clínica del rechazo.
Teniendo en cuenta los resultados del nuevo estudio, Salomon cree que sería importante que los médicos tomaran biopsias regulares de los pacientes de trasplante, llamadas biopsias de vigilancia. La expresión molecular de estas biopsias podría ayudar a los médicos a detectar signos tempranos de rechazo agudo y crónico.
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