Bloquean la proteína tóxica clave en la esclerosis lateral amiotrófica

Científicos de los Institutos Gladstone y la Universidad de Stanford han descubierto cómo la modificación un gen detiene la acumulación de tóxicos de una proteína que se encuentra en las células nerviosas.

Estos resultados, publicados en Nature Genetics que involucró el trabajo de neurólogos y genetistas, pone de relieve la importancia de la investigación interdisciplinaria cuando se trata de estudiar complejas enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA o enfermedad de Lou Gehrig).

La ELA generalmente ataca entre las edades de 40 y 75 años, causando estragos en las neuronas motoras, lo que provoca debilidad muscular, dificultad para tragar y respirar, parálisis y, en última instancia, la muerte, a menudo, tan sólo entre tres y cinco años después del diagnóstico.

En el nuevo estudio, los investigadores de Stanford, del laboratorio de Aaron D. Gitler, y los investigadores de Gladstone Robert V. Farese, Jr., y Steve Finkbeiner, han descrito cómo la desactivación de un gen llamado DBR1 en células de levadura y en neuronas obtenidas de modelos experimentaes puede proteger ambos tipos de células de los efectos tóxicos de TDP-43, una proteína que juega un papel clave en la ELA.

'Las mutaciones en el gen que produce la TDP-43 pueden causar que esta proteína se acumule en las células', señala Farese, quien también es profesor de la Universidad de California, en San Francisco. El investigador explica que, con el tiempo, la acumulación de TDP-43 en el interior de las neuronas motoras puede alcanzar niveles tóxicos y unirse al ARN. Una teoría es que esta unión interfiere con las funciones de los ARN normales e impide la salud general de las células. Eventualmente, las neuronas se degradan y mueren, lo que contribuye a la rápida progresión de los síntomas de la ELA.

Ya se sabía que TDP-43 contribuye a la ELA. Pero desactivar esta proteína directamente no es una opción, porque TDP-43 es vital para la supervivencia celular. Sin embargo, demasiada cantidad de esta proteína es tóxica. Así, los investigadores tuvieron que buscar otros genes que para reducir esta toxicidad. Uno de estos genes, DBR1, produce una enzima que normalmente descompone los ARN. Los equipos de investigación descubrieron que si bajan los niveles de DBR1, los ARN no pueden dividirse. Estos ARN sin procesar podrían servir para unirse a TDP-43, presumiblemente, permitiendo que los ARN mantengan las neuronas sanas para seguir funcionando con normalidad.

En estudios experimentales, los científicos mostraron, por primera vez, que la levadura es un excelente modelo para el estudio de la ELA. Muchos ARN de procesamiento de genes en la levadura se asemejan a los que se encuentran en los seres humanos, incluyendo DBR1. Al mismo tiempo, DBR1 suprime la toxicidad de TDP-43 en modelos de levadura. Así, los laboratorios compararon estos resultados con los de neuronas de modelos experimentales analizados en el laboratorio de Finkbeiner.

Los resultados preliminares podrían tener implicaciones de largo alcance, ya que pueden ser relevantes también para otras enfermedades además de la ELA. Por ejemplo, la toxicidad de TDP-43 también se ha observado en la demencia frontotemporal (FTD), una forma de aparición temprana de demencia que causa la pérdida progresiva de la memoria.

Glitler añade que, sin embargo, 'no sabemos todavía cómo desactivar el gen DBR1 en un organismo vivo afecta la salud general del organismo. Nuestros próximos pasos irán encaminados a extender estos estudios a partir de la levadura y el cultivo de células en modelos animales vivos, con el fin de identificar pequeñas moléculas que puedan inhibir DBR1'.