Sabemos que el calcio es bueno para los huesos, pero también podría ser la clave para una buena noche de sueño. Investigadores del Centro RIKEN de Biología Cuantitativa (QBIC), por sus siglas en inglés y la Universidad de Tokio, en Japón, han dado a conocer una nueva teoría de cómo funciona el sueño.
Publicado en la revista Neuron, el trabajo muestra cómo el sueño de onda lenta depende de la actividad del calcio dentro de las neuronas. 'A pesar de que el sueño es una función fisiológica fundamental, su mecanismo sigue siendo un misterio', según el director del equipo y autor Hiroki Ueda.
Un equipo de investigación multidisciplinar dirigido por Ueda empleó una variedad de técnicas científicas, incluyendo modelado computacional y el estudio de ratones 'knockout' - KO-- (modificado por ingeniería genética) para buscar el mecanismo fundamental subyacente del sueño.
El profesor Ueda es médico de profesión, pero como investigador de los trastornos del sueño, está a favor de un enfoque amplio y profundo que se basa igualmente en el modelado in silico, in vitro e in vivo. Este experto explica: 'Como nuestro estudio presenta una nueva teoría del sueño, teníamos que sustentarlo con diferentes metodologías'.
In silico, el equipo creó un modelo neuronal computacional para predecir qué corrientes dentro de una neurona son críticas para mantener el tipo de actividad neuronal vinculada con el sueño de ondas lentas. Fumiya Tatsuki, autor y estudiante de grado en la Universidad de Tokio, explica: 'Nuestro modelo hizo cuatro predicciones que nos proporcionaron con cuatro puntos de partida para la búsqueda de genes críticos implicados en el sueño'.
'Cada predicción fue probada y comprobada en experimentos con ratones 'knockout' o por la inhibición farmacológica y en última instancia fuimos capaces de identificar siete genes que funcionan en la misma ruta relacionada con el calcio para controlar la duración del sueño', detalla Tatsuki.
Un total de 21 ratones 'knockout' fueron creados usando la tecnología recientemente desarrollada CRISPR, que el equipo de Ueda ha estado refinando en un sistema de alta precisión y de alta eficiencia in vitro denominado triple CRISPR. Los resultados, publicados a principios de este año, indican tasas de éxito de cerca del cien por cien. Además, el co-primer autor Genshiro Sunagawa creó un sistema de control automatizado del sueño para este estudio que resultó muy valioso para recoger continuamente los datos necesarios de comportamiento.
Siete genes son críticos para la duración del sueño
Sobre la base de los modelos de ordenador, la tecnología triple CRISPR, y el nuevo sistema de monitoreo del sueño, se observaron los cambios en la duración del sueño de los ratones KO que carecían de los genes diana in vivo. Mediante la identificación de los ratones con los patrones de sueño anormales, el equipo fue capaz de identificar siete genes que son críticos para aumentar o disminuir la duración del sueño.
Los siete genes permiten cambios dependientes de calcio en las neuronas que las hacen resistentes a activarse, un proceso llamado hiperpolarización. Como se predijo por el modelo, una baja regulación de seis de estos genes redujo la duración del sueño en los ratones KO y sub-regulación del último gen condujo a episodios más largos de sueño.
Como Shoi Shi, co-primer autor y estudiante graduado en la Universidad de Tokio, explica, el trabajo reveló que el sueño está regulado por las rutas relacionadas con el calcio. 'Fue una sorpresa que, contrariamente a las teorías actuales, inhibir los receptores de NMDA directamente evocó la excitación neuronal, lo que contribuyó a la reducción del sueño', afirma.
Ueda entiende que estos hallazgos deben contribuir a la comprensión y el tratamiento de los trastornos del sueño y enfermedades neurológicas que se han asociado con ellos. 'Además de convertirse en nuevas dianas moleculares para medicamentos de sueño, los genes que hemos identificado también podrían convertirse en objetivos para los fármacos que tratan ciertos trastornos psiquiátricos que se producen con la disfunción del sueño'.