Las células madre en la esquizofrenia no se diferencian adecuadamente en neuronas

Investigadores del Instituto de Ciencias del Cerebro RIKEN, en Japón, han utilizado células madre humanas pluripotentes inducidas (hiPSCs) para identificar una característica del desarrollo anormal del cerebro en la esquizofrenia. Publicado en 'Translational Psychiatry', el estudio muestra cómo la eliminación de un gen específico que se sabe están que está asociado con la esquizofrenia conduce a la diferenciación anormal de las neuronas y un desequilibrio entre el número de neuronas y astrocitos en el cerebro.

Aunque muchos factores genéticos contribuyen a la esquizofrenia, se cree que pequeñas deleciones de una región en el cromosoma 22 plantean un riesgo particular debido a que varios genes en ese lugar están implicados en el desarrollo y la función de las neuronas en el cerebro.

Para investigar exactamente cómo el desarrollo del cerebro está alterada en la esquizofrenia por deleciones genéticas en esta región, el equipo dirigido por Takeo Yoshikawa aprovechó la tecnología moderna de células madre. Los investigadores produjeron hiPSCs de personas sin la enfermedad y pacientes con esquizofrenia que tenían esta supresión, y compararon cómo las diferentes hiPSCs se desarrollan en neuronas.

'Cuando analizamos las hiPSCs, encontramos que las células derivadas de pacientes se diferenciaron en un menor número de neuronas y un mayor número de astrocitos. Después, fuimos más lejos para determinar el mecanismo molecular que subyace a estos cambios en las competencias neurogénica y gliogénicas', detalla Yoshikawa.

Al estudiar la diferenciación neuronal de las células madre, los científicos a menudo generan grupos de neuroesferas de células en cultivo que contienen células madre neurales y células progenitoras. Lo primero que el equipo notó fue que las neuroesferas de las hiPSCs derivadas del paciente fueron en promedio un 30 por ciento más pequeñas de lo normal.

Dado que las células de neuroesferas pueden convertirse en neuronas o células gliales --otro tipo de célula cerebral--, el equipo también miró las proporciones de neuronas y células gliales que se desarrollaron a partir de los diferentes grupos de hiPSCs. Así, hallaron que las neuroesferas derivadas de los pacientes se diferencian en que tienen un 10 por ciento menos de neuronas y alrededor de un 13 por ciento más de astrocitos --un tipo de célula glial-- de lo normal.

Luego, los científicos centraron su investigación en el gen DGCR8, ya que se encuentra dentro de la región especial en el cromosoma 22, y cuando la suprimieron en ratones, también llevó a neuroesferas más pequeños. Después de confirmar que la expresión DGCR8 fue menor en neuroesferas derivadas de pacientes que de los controles, mostraron que su deleción se asocia con una mayor expresión de la proteína p38, que se sabe que influye en la competencia neural/glial de las células madre.

Más astrocitos y menos neuronas en cerebros post-mortem

La inhibición de la actividad de p38 mediante la inhibición de la proteína MAPK14 aumentó el número de neuronas que se desarrollaron a partir de neuroesferas derivadas de pacientes y la disminución del número de astrocitos. Para determinar si esto sucedía en la esquizofrenia en vivo, examinaron los cerebros post mortem de pacientes con esquizofrenia.

Entonces, los investigadores encontraron que la corteza frontal de estos cerebros contiene significativamente más marcadores para astrocitos y significativamente menos marcadores para neuronas que los cerebros post mortem de personas sin esquizofrenia.

'Hemos mejorado la competencia neurogénica-glicogénica inferior utilizando un inhibidor de MAPK14 --señala Yoshikawa--. Estos resultados sugieren que los inhibidores de MAPK14 pueden ser una terapia eficaz si pudiéramos determinar el tiempo apropiado para la administración, tal vez la fase prodrómica temprana de la esquizofrenia'.

Sin embargo, Yoshikawa advierte que los mecanismos moleculares descubiertos aquí no se aplican en todos los casos de esquizofrenia. 'Nuestras células iPS de pacientes con esquizofrenia son quizás un caso especial, ya que incluyen la supresión genómica del cromosoma 22, que, a través de MAPK14, condujo al desequilibrio en el desarrollo de la neurona/astrocito. Sin embargo, hay probablemente otras maneras por las que el mismo tipo de desequilibrio se produce en casos más generales de la esquizofrenia', concluye.