Cuando el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ataca una célula T, se adhiere a la superficie de la célula y lanza un 'arpón' para crear una abertura para entrar e infectar las células. Para detener la invasión, científicos del Centro Penn para la Investigación del sida de la Universidad de Pensilvania y de Sangamo BioSciences, Inc, en Estados Unidos, han desarrollado células T genéticamente manipuladas armadas con un 'inhibidor de fusión' para interrumpir este paso crítico e impedir a una amplia gama de virus del VIH entrar e infectar las células T.
La medicina para el VIH experimentó un gran avance a principios de los años 2000 con una clase única de medicamentos conocidos como 'inhibidores de la fusión'. A diferencia de la mayoría de los fármacos que bloquean la replicación del virus dentro de las células T, estos fármacos previenen que el VIH entre en las células en primer lugar.
El fármaco, enfuvirtida, diseñado a raíz de un péptido de la envoltura viral y utilizado hoy en combinación con otras terapias antirretrovirales, ha demostrado mantener el virus a raya. Sin embargo, los pacientes necesitan inyectárselo diariamente bajo su piel, limitando su utilidad y aceptabilidad por parte da los pacientes, especialmente cuando se compara con muchos otros fármacos disponibles por vía oral; además de que el VIH puede volverse resistente a este medicamento.
Sobre la base de este enfoque con una poderosa técnica genética, los investigadores desarrollaron una nueva forma de entregar el péptido inhibidor de fusión precisamente en el lugar de la superficie celular donde el virus se adhiere y lanza su envoltura, como un arpón. El equipo modificó genéticamente las células T introduciendo un llamado péptido C34, inspirado en enfuvirtida, directamente sobre los receptores, CXCR4 y CCR5, que son cruciales para la entrada del VIH.
Mediante el uso de estas moléculas para administrar el péptido C34 al sitio donde entra el virus, estos investigadores mostraron que el VIH era potentemente inhibido y que esta inhibición se extendía a los VIH genéticamente diversos, incluyendo aquellos que eran resistentes al fármaco enfuvirtida. Los resultados más impresionantes se observaron cuando el péptido C34 se unió a CXCR4, donde los investigadores de Penn mostraron que las células T que expresaban esta molécula estaban protegidas en un modelo de ratón de infección por el VIH.
Todas las cepas resultan sensibles a este enfoque
'Creemos que nuestro enfoque para dirigir con precisión un fármaco inhibidor al sitio de la entrada viral crea una nueva forma de diseñar células T humanas para que se vuelvan resistentes a la infección por el VIH', afirma el autor James Hoxie, profesor de Medicina en la División de Hematología/Oncología en la Escuela de Medicina Perelman, de la Universidad de Pensilvania.
'Es potente y muy amplia. Toda cepa de VIH que probamos fue sensible a ella, independientemente de si el virus utilizaba CCR5 o CXCR4, lo cual es una gran ventaja, ya que el VIH utiliza típicamente CCR5 para establecer la infección, pero puede con el tiempo, evolucionar a para emplear en su lugar un CXCR4. Con este enfoque, no importa de dónde venía el virus o qué molécula celular necesita para infectar las células', resalta.
Los hallazgos preparan el escenario para un próximo ensayo clínico de fase I en pacientes VIH positivos con el fin de determinar la seguridad y la dosis apropiada de las propias células T de un paciente diseñadas para expresar la molécula C34-CXCR4, así como para demostrar su capacidad para resistir la infección cuando se interrumpe la terapia antirretroviral.
Los péptidos derivados de la proteína de la envolutra del VIH inhiben la entrada al VIH interfiriendo en la formación de lo que se denomina el haz de seis hélices durante la fusión de las membranas vírica y celular que se produce durante la entrada viral. Así es como funciona enfuvirtida, aunque cuando se inyecta como un fármaco, enfuvirtida se distribuye por todo el cuerpo.
En el trabajo descrito por investigadores de Penn y Sangamo en un artículo publicado en 'Plos Pathogens', realizado en el laboratorio y en un modelo de ratón humanizado, el péptido C34 unido a la molécula CXCR4 suministró el péptido donde realmente se producía la fusión. En el laboratorio, los investigadores encontraron que las células T que expresan C34-CCR5 o C34-CXCR4 se enriquecieron en presencia de la infección por VIH, pasando del 25 por ciento de la población de células T a más del 60 por ciento después de entre siete y diez días de cultivo adicional.
Este enriquecimiento se observó frente a una amplia gama de cepas de VIH, lo que sugiere que este enfoque será muy eficaz en la gran mayoría de los individuos. Se obtuvieron datos similares utilizando un modelo humanizado de ratón infectado por VIH. En los experimentos, sólo las células T CD4 que expresan C34-CXCR4 consiguieron resistir la infección por VIH y sobrevivir dentro del ratón, por lo que se eligió C34-CXCR4 para su uso en un ensayo clínico de fase I.
El ensayo clínico para investigar el trabajo con C34 está programado para comenzar en diciembre de 2016. Los investigadores infundirán células T que expresan C34-CXCR4 en individuos bien controlados infectados con el VIH. Será un análisis de aumento de dosis en el que se infundirán 1, 3 ó 10 mil millones de linfocitos T modificados. Tras ña infusión, se producirá una 'interrupción del tratamiento analítico' durante aproximadamente 16 semanas y se monitorizará el tiempo hasta el rebote viral y el enriquecimiento para las células que expresan C34-CXCR4.
En la actualidad, los pacientes infectados con el VIH deben seguir tomando medicamentos anti-VIH para evitar que el virus se reproduzca y cause enfermedades. Se están realizando esfuerzos en Penn y en todo el mundo para desarrollar estrategias que permitan que la terapia farmacológica para el VIH se pueda interrumpir de manera segura.
'Esto puede proporcionar una nueva estrategia exitosa para complementar las respuestas inmunitarias antivirales que ayudan a los enfoques para dirigir o controlar los depósitos de VIH en pacientes infectados con el virus', concluyen los autores.