La ciclofosfamida inhibe el rechazo del injerto en trasplantes de médula ósea

Los resultados de un estudio del Hospital Johns Hopkins, en Baltimore, Maryland, Estados Unidos, pueden explicar por qué la ciclofosfamida que se utiliza en quimioterapia evita la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) en personas que reciben trasplantes de médula ósea. Los experimentos apuntan a una célula del sistema inmunitario que evade los efectos tóxicos de la ciclofosfamida y protege a los pacientes de una forma letal de la EICH.

Los hallazgos, publicados en la edición digital de la revista 'Science Translational Medicine', podrían allanar el camino para mejorar la prevención de la enfermedad de injerto contra huésped y el rechazo del trasplante de médula ósea, así como promover el desarrollo de nuevas terapias contra una recaída del cáncer subyacente después de un trasplante.

'Encontrar las condiciones óptimas para evitar interferir con las células inmunes que trabajan para erradicar el cáncer mientras se previene del rechazo del injerto y la EICH es primordial en el trasplante de médula ósea', afirma Leo Luznik, profesor asociado de Oncología del Centro Oncológico Kimmel en Johns Hopkins. 'Hemos sabido durante algún tiempo que la administración de ciclofosfamida después de un trasplante ayuda a prevenir la EICH y nuestro estudio proporciona una pieza importante del rompecabezas', añade.

Comúnmente, el uso de medicamentos inmunosupresores evita en la EICH un inicio rápido, pero no la condición aguda y persistente, por lo que la enfermedad de injerto contra huéspued crónica de larga duración puede causar discapacidad grave y la muerte.

En la década de 2000, los científicos de Johns Hopkins Leo Luznik y Ephraim Fuchs encontraron que dar a los pacientes altas dosis de ciclofosfamida, un fármaco derivado de la mostaza de nitrógeno que se utiliza para tratar el cáncer hematológico, tres días después del trasplante de médula ósea frustra el éxito de la EICH aguda y crónica. Los centros médicos de todo el mundo utilizan este protocolo de ciclofosfamida postrasplante y Luznik dice que la droga de bajo costo es cada vez más corriente en los regímenes del trasplante de médula ósea.

Algunas de las primeras pistas sobre cómo funciona la ciclofosfamida también fueron descubiertas en la década de 1980 por los científicos de Johns Hopkins, al ver que la ciclofosfamida mata todas las células de médula ósea trasplantadas del donante a excepción de las células madre que contienen altos niveles de una enzima llamada aldehído deshidrogenasa (ALDH). Las células madre cargadas de ALDH evaden los efectos tóxicos de la ciclofosfamida y reconstruyen el sistema inmunológico del paciente.

Richard Jones, profesor y director del Programa de Trasplante de Médula Ósea de la Universidad Johns Hopkins, desarrolló una prueba que ahora se utiliza comúnmente para estudiar los niveles de ALDH en las células individuales. Sin embargo, los científicos carecían de una explicación de por qué la administración de ciclofosfamida tras el transplante reduce eficazmente la EICH aguda y crónica.

Luznik y su equipo hicieron inventario de los tipos de células inmunes presentes en la sangre de pacientes con trasplante de médula ósea tratados con ciclofosfamida y se centraron en un tipo de células inmunitarias llamadas células T reguladoras, que se sabe que suprimen las respuestas autoinmunes. Estos expertos encontraron altos niveles de las células T reguladoras en los pacientes tratados con ciclofosfamida postrasplante y que las células cultivadas en laboratorio sobrevivieron al tratamiento con ciclofosfamida.

Usando métodos de reacción en cadena de la polimerasa que amplifican el ADN y la prueba de Jones que detecta subproductos de ALDH, el equipo de Johns Hopkins encontró que las células T reguladoras expresan altos niveles de ALDH. 'Estas células T reguladoras son resistentes a la ciclofosfamida postrasplante y es probable que suavicen la respuesta autoinmune de la médula ósea del donante, previniendo la EICH', dice Christopher Kanakry, autor principal del estudio y miembro clínico en el Centro del Cáncer Kimmel en Johns Hopkins.

Los pacientes que reciben fármacos inmunosupresores estándar después del trasplante, en comparación con dosis altas de ciclofosfamida, tienen una recuperación más lenta de las células T reguladoras en la sangre, añade Kanakry. Los científicos también demostraron, en células humanas cultivadas en laboratorio, que una droga de bloqueo de ALDH quita a las células T reguladoras su capacidad para crecer y protegerse de la ciclofosfamida.