Un nuevo estudio dirigido por científicos del 'Weill Cornell Medical College', en Nueva York, Estados Unidos, muestra que la forma genética más común de retraso mental y autismo se debe a un mecanismo que apaga el gen asociado con la enfermedad. Los resultados, publicados en 'Science', también muestran que un medicamento que bloquea este mecanismo de silenciamiento puede prevenir el síndrome de X frágil, lo que sugiere que un tratamiento similar es posible para otras 20 enfermedades, que van desde el retraso mental a un fallo multisistémico.
El síndrome de X frágil se produce sobre todo en los niños, causando discapacidad intelectual, así como rasgos físicos, emocionales y de comportamiento reveladores. Aunque los investigadores han sabido durante más de dos décadas que la culpable detrás de la enfermedad es una mutación inusual que se caracteriza por exceso de repetición de un segmento particular del código genético, no estaban seguros de por qué la presencia de un gran número de estas repeticiones, 200 o más, impulsa el proceso de la enfermedad en el movimiento.
Mediante el uso de células madre de embriones humanos donados que dieron positivo para el síndrome de X frágil, los científicos descubrieron que desde el principio en el desarrollo fetal, el ARN mensajero, una plantilla para la producción de proteínas, comienza a pegarse a sí mismo en el gen del ADN del síndrome del cromosoma X frágil. Esta unión parece apelmazar el gen, por lo que queda inactivo e incapaz de producir una proteína crucial para la transmisión de señales entre las células cerebrales.
'Hasta las 11 semanas de gestación, el gen del síndrome de X frágil está activo, produciendo su ARN mensajero y la proteína normalmente. Entonces, de repente se apaga y permanece apagado durante el resto de la vida del paciente, causando el síndrome X frágil. Pero los científicos no han entendido por qué este gen se apaga', señala el autor principal de este trabajo, el doctor Samie Jaffrey, profesor de Farmacología en el 'Weill Cornell Medical College'.
'Hemos descubierto que el ARN mensajero puede atascar una hebra del ADN del gen, cerrando el gen, algo que no se conocía anteriormente', revela este experto. 'Una interacción entre el ARN y el ADN del gen del síndrome frágil X provoca la enfermedad --dice Jaffrey--. Estamos llegando a comprender que los ARN son moléculas de gran alcance que pueden regular la expresión de genes, pero este mecanismo es completamente nuevo y muy emocionante'.
El mal funcionamiento se produce de repente, antes del final del primer trimestre en los seres humanos y después de 50 días en células madre embrionarias de laboratorio. En ese punto, el ARN mensajero producido por el gen del síndrome de X frágil hace lo que los investigadores llaman un dúplex de ARN-ADN, una disposición particular de moléculas en las que el ARN mensajero se pega sobre su complemento de ADN.
El ADN produce dos cadenas complementarias del código genético responsable del desarrollo humano y la función de los cuatro ácidos nucleicos en el código genómico, A, C, G, T, tienen complementos específicos. En el caso del síndrome de X frágil, la secuencia de repetición en cuestión es CGG, por lo que el ARN se une a su complemento de GCC en una cadena de ADN.
El dúplex de ARN-ADN luego apaga la producción del gen del síndrome de X frágil, provocando la pérdida de una proteína necesaria para la comunicación entre las células del cerebro, de forma que el gen permanece inactivo de por vida. Un gen X frágil normal, uno con menos de 200 repeticiones CGG, se mantiene activo en una persona sin el trastorno y produce la proteína necesaria, pero el gen X frágil mutante contiene más de 200 repeticiones CGG, lo que resulta en el síndrome de X frágil, que se presenta en aproximadamente 1 de cada 4.000 varones y 1 de cada 8.000 mujeres.
'Debido a que la mutación del síndrome de X frágil es una secuencia de repetición, es muy fácil que sólo una pequeña parte de esta secuencia en el ARN mensajero encuentre una secuencia de repetición correspondiente en el ADN', señala Jaffrey. 'Esta es una característica única de secuencias de repetición. Cuando hay 200 o más repeticiones, la interacción de ADN-ARN se cierra', añade.
Jaffrey y su equipo, que incluye a investigadores del Instituto de Investigación Scripps, en Florida, y el Colegio de Medicina Albert Einstein, en el Bronx, ambos en Estados Unidos, trataron de averiguar por qué la enfermedad se activa cuando la repetición CGG está presente en 200 hasta un máximo de 1.000 copias. Para ello, se centraron en células madre embrionarias humanas.
Los coautores Zev Rosenwaks , director y jefe médico del Ronald O. Perelman, y Claudia Cohen, del Centro de Medicina Reproductiva y directora del Laboratorio de Células Madre de Derivación del 'Weill Cornell Medical College', y Nikica Zaninovic, profesor asistente de Medicina Reproductiva, generaron líneas de células madre a partir de embriones donados que dieron positivo para el síndrome de X frágil.
'Estas células madre son fundamentales para el éxito de esta investigación porque sólo ellas nos permitieron imitar lo que ocurre con el gen de X frágil durante el desarrollo embrionario', relata el doctor Dilek Colak, científico postdoctoral en el laboratorio de Jaffrey y primer autor del estudio. Las células madre fueron persuadidas para convertirse en neuronas del cerebro y, en alrededor de 50 días, se diferenciaron de la misma manera que se desarrolla el cerebro de un embrión a partir de la semana 11, cuando el gen del síndrome de X frágil se apaga.
Luego, los investigadores usaron un medicamento desarrollado por el coautor Matthew Disney, del Instituto de Investigación Scripps, que se une a CGG en el ARN del gen de X frágil antes y después del cambio a los 50 días. Sorprendentemente, el gen nunca dejó de producir su proteína beneficiosa.
Según Jaffrey, esto sugiere una posible estrategia de prevención o tratamiento para el síndrome de X frágil. 'Si a una mujer embarazada se le dice que su feto lleva la mutación genética que causa el síndrome de X frágil, potencialmente podríamos intervenir y dar el fármaco durante la gestación. Esto puede retrasar o evitar el silenciamiento del gen X frágil, lo que podría mejorar potencialmente el resultado de estos pacientes', afirma.
Los investigadores ahora están buscando dúplex ARN-ADN similares en otras enfermedades de repetición de trinucleótidos, incluyendo la enfermedad de Huntington (una enfermedad degenerativa del cerebro), distrofia miotónica 1 y 2 (una enfermedad progresiva multisistémica), la ataxia de Friedrich (un trastorno progresivo del sistema nervioso), el síndrome Jacobsen (un trastorno intelectual) y la esclerosis lateral amiotrófica familiar (una enfermedad de la neurona motora), entre otros.