La lucha contra el melanoma avanzado acaba de registrar un avance clave en el control de la enfermedad en fase avanzada al comprobarse que la combinación de dos fármacos biológicos permite frenar la progresión de este tumor durante más tiempo: el uso conjunto de la terapia experimental cobimetinib (GDC-0973) y la recién aprobada en España vemurafenib (Zelboraf) logró que los pacientes vivieran una mediana de 13,7 meses sin experimentar un avance de la enfermedad (supervivencia libre de progresión). se estima que el 83 por ciento estaba vivo al cabo de un año.
Los datos relativos a esta estrategia proceden del estudio fase Ib, BRIM7. Los primeros resultados se presentaron el mes pasado en Vilna, Lituania, en el Congreso de la Asociación Europea de Dermato-Oncología (EADO). ahora se acaban de presentar nuevos datos en el 50 Congreso de la Asociación Americana de Oncología Clínica (ASCO) celebrado en Chicago (30 de mayo-3 de junio), la cita mundial más relevante sobre investigación del cáncer.
Los resultados del BRIM7 suponen la presentación oficial del inhibidor de MEK cobimetinib como opción de tratamiento, combinada con el inhibidor de BRAF vemurafenib, para pacientes que expresan la mutación de la proteína BRAF V600, presente en el 40-60 por ciento de todos los casos de melanoma. Esta combinación de fármacos permite bloquear diferentes regiones alteradas en la célula tumoral.
El especialista español Antoni Ribas, del Centro Oncólogico Jonsson de la Universidad de California, uno de los investigadores principales de este estudio, asegura que el objetivo de la combinación es obtener más respuestas, más duraderas y menos tóxicas.
'Con los datos disponibles todo apunta a que esto es lo que estamos consiguiendo. Hay más pacientes que responden reduciendo el tamaño del tumor y además de forma más prolongada porque logran evitar algunos de los mecanismos de resistencia que el tumor desarrolla a estos fármacos. Además las toxicidades que genera vemurafenib en solitario son menores cuando se usa combinado con el inhibidor de MEK. Todos los pacientes incluidos en el estudio experimentaron una reducción del tamaño del tumor al tiempo que las toxicidades disminuyen en la mayoría de los casos', señala.
Doble golpe al melanoma
Con la combinación, explica el doctor Ribas, 'lanzamos un doble golpe al melanoma al duplicar el bloqueo de la señal que hace crecer al tumor. De este modo el riesgo de resistencia es menor, o al menos el tumor tarda más tiempo en hacerse resistente al efecto de la medicación. Eso, en términos de supervivencia libre de progresión, supone más de un año y no podemos olvidar que hace sólo tres o cuatro años la supervivencia media no pasaba de los 6-9 meses. De hecho, es que mucho de lo que tenemos ahora era impensable hace poco tiempo. hablamos de una enfermedad que en fase avanzada podíamos, con suerte, tratar a uno de cada nueve pacientes. Ahora con los inhibidores y las inmunoterapias podemos tratar a muchos más y obtener respuestas que se traducen en pacientes que están viviendo años'.
En el estudio participaron tanto pacientes que habían recibido antes vemurafenib como aquellos que recibían la combinación como terapia de inicio. 'Estos últimos han sido los que han obtenido una mejor respuesta y eso es porque cuando el tumor deja de ser sensible al efecto de vemurafenib es porque, de alguna manera, ya ha desarrollado los mecanismos para hacerse resistente. si añadimos el inhibidor de MEK podemos tener respuestas secundarias pero duran bastante menos'.
Carga metabólica
En Chicago se acaban de presentar datos sobre el valor de la carga metabólica del tumor como factor predictivo de la supervivencia global (SG) en pacientes que han recibido el tratamiento combinado con vemurafenib y cobimetinib.
Este trabajo sugiere que este aspecto puede ser de ayuda para prever la SG. 'El uso del PET nos permite tener una visión indirecta del metabolismo de la célula. Si el tumor está muy 'vivo' y crece, el metabolismo va bien. si consigues bloquearlo, el metabolismo mostrará peor cara. En el BRIM7 hemos visto que la combinación es altamente activa y que se puede ver cómo ese doble bloqueo genera un empeoramiento del metabolismo de la célula'.
Según el estudio BRIM7 (NO25395), el 87 por ciento de los pacientes con mutación BRAF que no habían recibido tratamiento previo respondieron al tratamiento combinado. un diez por ciento de ellos alcanzó una respuesta completa. Otro diez por ciento consiguió la estabilidad de la enfermedad. La mayoría de las respuestas se registró en las primeras seis semanas desde el inicio del tratamiento.
En aquellos pacientes que habían progresado a una terapia previa con vemurafenib, las tasas de respuesta y de enfermedad estable fueron del 15 y 42 por ciento, respectivamente. En este grupo la SLP se cifró en 2,8 meses, y se estima que un 32 por ciento estaba vivo al cabo de un año. El estudio BRIM7 mostró que la combinación de cobimetinib y vemurafenib podría administrarse de forma conjunta, permitiendo a los pacientes incluidos recibir la pauta óptima de la combinación.
En el total de pacientes que participan en el estudio, los efectos adversos más comunes fueron diarrea, erupción no acneiforme, fatiga, náusea, alteración hepática según prueba de laboratorio y fotosensibilidad. Las complicaciones de grado ' 3 fueron alteración hepática según prueba de laboratorio, carcinoma cutáneo de célula escamosa, erupción no acneiforme, anemia, dolor en articulaciones, fatiga y diarrea.
Actualmente Roche está esperando los datos del estudio fase III (coBRIM. GO28141) en el que se analiza la eficacia y tolerancia de la combinación cobimetinib y vemurafenib frente a vemurafenib en monoterapia, en pacientes con melanoma avanzado no tratados previamente y con mutación BRAFV600. Los resultados preliminares estarán disponibles a finales de este año.