El Dolor Crónico No Oncológico (DCNO) representa un desafío puesto que afecta al 20 % de la población mundial (~140 millones de personas), siendo la primera causa de consulta en Atención Primaria (AP). Dos de cada tres personas que lo padecen son mujeres. Esto junto con la tendencia al envejecimiento de la población, y la mayor longevidad de las mujeres, podría suponer un incremento futuro de su impacto socio sanitario y por tanto, económico.1
Esta diferencia, entre mujeres y hombres, en la prevalencia del dolor puede contar con una base genética y hormonal, influyendo otros mecanismos que nos permiten responder y adaptarnos al ambiente donde vivimos. A esa interfaz de los genes con el entorno físico y social, la denominamos epigenética. Se podrían considerar señales que se añaden al DNA para indicar cuándo un gen debe funcionar (expresarse) o silenciarse (p.ej. metilación de sitios CpG). Esto significa que un mismo genoma puede tener epigenomas diferentes, en función de las distintas condiciones físicas y sociales a las que se encuentra expuesto el sujeto.2 ¿Podrían las diferentes conductas, actividades y funciones de las mujeres y los hombres, culturalmente construidas, influir como un factor modulador en el DCNO?
La complejidad de estos procesos es muy grande ya que se solapan muchos mecanismos distintos que influyen unos sobre otros. Además, no siempre el DCNO ocurre por las mismas causas en todos los pacientes o en algunos casos unos procesos son más importantes que otros y no siempre funciona igual. Todo ello conforma un panorama de actitudes terapéuticas muy diverso donde el 64 % de los pacientes no logra controlar satisfactoriamente su dolor debido a la falta de efectividad o a problemas relacionados con la seguridad de los medicamentos. Esta situación conlleva una gran sobrecarga de trabajo en AP.3
Lo que está claro es que el manejo del DCNO debería implicar un enfoque multidisciplinario, con estrategias comunes de derivación a la atención especializada y recomendaciones farmacológicas como no farmacológicas (terapias físicas, psicológicas, técnicas de manejo del estrés) protocolarizadas. La meta es aliviar el dolor en la medida de lo posible, mejorar la funcionalidad y promover el bienestar general.4 Obviamente, dotar al sistema de estos recursos sigue siendo un reto no alcanzado a día de hoy, en la AP.5
Farmacología Clínica en la era de las Ciencias Ómicas
Las “ómicas” son las ciencias que estudian un gran número de moléculas (p.ej. genes, proteínas y metabolitos) implicadas en el funcionamiento de un organismo. Su uso puede orientar un tratamiento específico para una determinada enfermedad acorde a su información genética y al medio ambiente que la regula Figura 1. Específicamente la farmacogenética estudia las interacciones entre fármaco e individuo en relación con las diferencias en el DNA. En el DCNO los más estudiados son las variaciones en la actividad metabólica hepática a través de la enzima CYP2D, junto con su interacción en cambios en receptores opioides mu (OPRM1), transportadores (ABCB) o cambios enzimáticos (COMT) que está implicada en el catabolismo de la dopamina, la cual juega un papel relevante en los procesos de cognición, especialmente en la corteza prefrontal. 6 Sin embargo, nuestros genes están modulados por múltiples estímulos y, por tanto, la genética por sí sola no es suficiente a la hora de comprender esta complejidad, siendo por tanto necesario disponer de información sobre otros niveles moleculares (ARN, proteínas, metabolitos). Además, el fenómeno epigenético es reversible y genera opciones para activar, reactivar y/o silenciar un gen de acuerdo con la patología. Esto abriría un nuevo concepto farmacológico, como podrían ser los epimedicamentos, enzimas modificadoras e inhibidoras de histonas candidatas para el alivio del dolor Figura 2.7 Todas ellas pueden alterar de forma significativa la sensación de DCNO, el metabolismo de los medicamentos analgésicos, incluso ciertos comportamientos adictivos en el uso de opioides, de los que se han apreciado diferencias significativas entre mujeres y hombres.8 En resumen, el impacto del sexo y del género, entendido como un estilo de vida, podría ser relevante en la experiencia del dolor y del mismo modo, de la posible inequidad al acceso a la atención sanitaria (p.ej. retrasos diagnósticos y terapéuticos, errores diagnósticos, terapias menos intensivas) ante la misma enfermedad del dolor, entre mujeres y hombres, debida a los sesgos de género.7Así lo hemos entendido en la Plataforma de Farmacogenética del Instituto de Investigación Sanitaria y Biomédica de Alicante (ver: www.isabial.es) donde, desde el año 2019, se están incorporando marcadores farmacoepigenéticos, analizando las diferencias entre mujeres y hombres, en la atención sanitaria al DCNO.¿Cómo mejoraría la epigenética el manejo de mi dolor?
En investigaciones recientes, se han observado cambios en el patrón de acetilación la región promotora del gen OPRM1, que puede cambiar con el uso mantenido de los analgésicos opioides a largo plazo. Se ha observado que un aumento de metilación en estas zonas (silenciamiento del gen) en personas con DCNO que abusan de opioides, influye en la dosis requerida de opioides. En relación al sexo, se han descrito diferencias farmacológicas en la unión de los receptores opioides OPRM, y en la actividad del citocromo CYP2D6, hechos que sugieren que los fármacos son metabolizados más rápidamente en las mujeres. Esto podría afectar directamente a los niveles farmacocinéticos de los analgésicos (concentración plasmática del fármaco y metabolitos) y a su respuesta analgésica.9 En nuestro entorno, y con ese objetivo, se desarrolló un estudio que analizó el impacto de factores farmacoepigenéticos en las diferencias en la respuesta analgésica, entre mujeres y hombres.10 Se realizó un análisis de los niveles metilación en la zona promotora de los genes OPRM y COMT, de 250 muestras de DNA de pacientes, mujeres y hombres con DNCO. Los resultados mostraron que cuando disminuye la metilación (activación/expresión) del gen COMT, aumenta tanto el alivio del dolor, así como la calidad de vida. También se observó una correlación inversa entre la metilación de COMT (menos silenciamiento) y la aparición de eventos adversos (mayor probabilidad > 90 %) como son el estreñimiento, insomnio, nerviosismo, sequedad de boca, sequedad cutánea, falta de apetito, enrojecimiento de la piel. Del mismo modo, los resultados permitieron observar diferencias significativas entre mujeres y hombres relacionadas con la eficiencia de señalización de OPRM1, el abuso a opioides y la aparición de ansiedad, con una interacción genético-epigenética Figura 3.10¿Cómo nos puede ayudar la epigenética en un mejor uso de analgésicos?
Actualmente, en Europa, el consorcio de Farmacogenómica Ubicua (U-PGx) está llevando a cabo un amplio proyecto de implementación internacional de la genómica en la formulación de medicamentos en AP (Preemptive Pharmacogenomic testing for prevention of adverse drug reactions (PREPARE)). El objetivo es analizar si la prescripción guiada por la farmacogenética (panel de 44 variantes genéticas en 12 genes relevantes para el metabolismo de 42 medicamentos) es capaz de reducir los eventos adversos en 7000 pacientes, en comparación con la atención sanitaria estándar.11 Considerar incluir el estudio epigenético, en ese panel de estudio, podría ser una cuestión de tiempo. Un estudio reciente comparó el epigenoma completo de personas sin dolor, con el de los pacientes con DCNO o con dolor crónico neuropático12, encontrando, patrones distintos en la metilación de una decena de genes relacionados con el sistema neuro-musculoesquelético, nervioso y con el sistema inmunitario. No se analizaron las diferencias por sexo. Aún queda un largo camino que recorrer en este campo, pero los resultados demuestran un futuro prometedor de cara desarrollo de diagnósticos y, por tanto, terapias más efectivas guiadas por la farmacogenética y la epigenética, sobre todo, en el campo de la seguridad (“primum non nocere”), que deberían tener en cuenta las diferencias en el DCNO entre mujeres y hombres.13Conclusión
En resumen, el futuro establecimiento de patrones de metilación en todo el genoma, ayudaría a establecer tratamientos analgésicos más efectivos y por tanto, posiblemente más seguros y eficientes. Hecho necesario en AP, donde hasta el 50 % de las consultas están relacionadas con el dolor crónico Aunque se necesita más investigación que explore los mecanismos epigenéticos, para comprender la fisiopatología de las diferentes condiciones dolorosas, a día de hoy, existen resultados prometedores que podrían ser elementos explicativos de las diferencias halladas en la eficiencia de señalización de OPRM1 y el requerimiento de opioides. Más si cabe, las diferencias de sexo citadas deberían ser analizadas con una perspectiva de género, que al fin y al cabo, es un eje fundamental que organiza la vida y por tanto, la salud de la población que atendemos en nuestras consultas. Referencias- Dueñas M, Salazar A, Ojeda B, Fernández-Palacín F, Micó JA, Torres LM, Failde I. A nationwide study of chronic pain prevalence in the general spanish population: identifying clinical subgroups through cluster analysis. Pain Med. 2015;16(4):811-22. doi: 10.1111/pme.12640. Epub 2014 Dec 19. PMID: 25530229.
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