Se consigue eliminar un síntoma central de la esquizofrenia en un modelo experimental

Investigadores han interrumpido con éxito una cadena genética de acontecimientos en un modelo experimental de la esquizofrenia y revertido el déficit de memoria, uno de los síntomas más difíciles de tratar del trastorno. Este descubrimiento --que se basa en décadas de investigación en etapa temprana-- podría conducir a terapias más eficaces para los síntomas cognitivos de la esquizofrenia.

En un artículo publicado en la revista 'Neuron', científicos del Instituto dell Comportamiento del Cerebro Mortimer Zuckerman de Columbia, el Centro Médico de la Universidad de Columbia (CUMC, por sus siglas en inglés) y el Instituto Psiquiátrico del Estado de Nueva York (NYSPI, por sus siglas en inglés), en Estados Unidos, utilizaron un compuesto químico para regenerar las conexiones entre las células cerebrales, o neuronas, que a su vez restauraron los déficits de memoria.

El crecimiento anormal o retraso en el crecimiento de las neuronas en los centros de memoria del cerebro es un indicador clave de la esquizofrenia. El estudio se realizó en ratones con una mutación genética específica conocida como microdeleción 22q11.2, que se produce en un uno por ciento de las personas con esquizofrenia y es el mayor factor de riesgo genético para la enfermedad.

'Con estos resultados, se demostró que la restauración de las conexiones celulares corrige los déficits de memoria, un síntoma de la esquizofrenia para el cual no existe un tratamiento eficaz', señala el autor principal del artículo, Joseph Gogos, investigador principal en el Instituto Zuckerman, profesor de Fisiología y Neurociencia en CUMC.

'Esto representa una nueva estrategia muy valiosa para el tratamiento de la esquizofrenia y pone de relieve la importancia crítica de la investigación biológica básica en los trastornos psiquiátricos. Entender cómo se origina la esquizofrenia en nuestro modelo ofrece una visión crítica de la enfermedad en su conjunto, allanando el camino para mejorar las opciones de tratamiento que permanecen muy esquivas', añade.

Paranoia, alucinaciones auditivas y delirios son algunos de los síntomas más conocidos de la esquizofrenia y, a menudo, se pueden controlar con la medicación antipsicótica. Sin embargo, otros síntomas --como graves trastornos a corto plazo y reducción de la memoria verbal, la atención y una disminución en el coeficiente intelectual-- se han mantenido en gran medida intratables. Los déficits de memoria pueden interferir en la capacidad del individuo para mantener relaciones o un puesto de trabajo, en esencia aislarles del mundo que les rodea.

'Los déficits de memoria se consideran ahora una característica central de la esquizofrenia y se cree que están fuertemente ligados a la biología subyacente del trastorno', afirma otro de los autores del trabajo, Joshua Gordon, profesor asociado de Psiquiatría en CUMC, científico de investigación en NYSPI. 'Hasta que podamos esclarecer la biología, estos síntomas permanecen virtualmente imposibles de tratar'.

Para hacer frente a esto, el doctor Gogos ha pasado casi 20 años trabajando para descubrir las bases biológicas de la esquizofrenia. Él y sus colaboradores desarrollaron un modelo de ratón de laboratorio que exhibió la microdeleción 22q11.2.

'La esquizofrenia afecta a aproximadamente una de cada cien personas, pero para aquellos con una microdeleción 22q11.2, este riesgo se sitúa en una de cada tres --apunta Gogos--. Las microdeleciones 22q11.2 siguen siendo el mayor factor de riesgo genético para el desarrollo de la esquizofrenia. Es por esto que nuestro modelo ha demostrado ser muy valioso porque nos permite rastrear la esquizofrenia remontándonos a sus orígenes'.

En un estudio publicado el año pasado, los doctores Gogos, Gordon y su equipo de investigación revelaron cómo la microdeleción 22q11.2 conduce a conexiones más débiles entre las neuronas en regiones clave del cerebro, dando lugar a déficits de memoria de la esquizofrenia.

'Normalmente, las neuronas desarrollan ramas largas que se conectan a través de largas distancias, formando circuitos fuertemente interconectados -explica el doctor Gordon--. Sin embargo, en nuestros modelos de ratones, estas ramas se atrofian en el hipocampo y la corteza prefrontal, dos regiones cruciales para la memoria. Otros experimentos revelaron por qué: una proteína llamada GSK3 se obstruye el cerebro'.

El estudio del año pasado mostró que la microdeleción 22q11.2 desata una reacción en cadena que aumenta la actividad de GSK3 desde el nacimiento. La hiperactividad de GSK3 impide el crecimiento y el desarrollo de las neuronas en centros de memoria del cerebro, lo cual, con el tiempo, limita su capacidad de formar conexiones fuertes. En el nuevo trabajo, los científicos probaron si la supresión de la actividad GSK3 podría revertir el daño que en última instancia conduce a déficits de memoria de la esquizofrenia.

En una serie de experimentos, los investigadores trataron a sus modelos de ratón a una edad temprana (entre siete y 28 días después del nacimiento), con un compuesto químico que bloquea la actividad de GSK3. Casi inmediatamente, comenzaron a ver una diferencia: a medida que la actividad de GSK3 se redujo, las neuronas se ramificaron y formaron conexiones con sus vecinos. La comunicación entre las regiones del cerebro se reestableción y  los ratones no mostraron déficits de memoria.

'Nuestro trabajo sugiere que GSK3 podría ser considerado como un potencial objetivo para el tratamiento de algunos síntomas de la esquizofrenia, unque hay limitaciones', reconoce Gordon. 'Por ejemplo, si el mismo tratamiento podría funcionar en otros modelos de la esquizofrenia que no tienen la microdeleción 22q11.2. Además, se trataron los ratones a una edad temprana, pero la esquizofrenia se presenta normalmente en la adolescencia y la edad adulta', añade.

'La esquizofrenia es un trastorno complejo --no hay una causa única-- pero la interrupción de la comunicación entre el hipocampo y la corteza prefrontal puede ser un hilo conductor de muchas de ellas', subraya Vikas Sohal, profesor asistente de Psiquiatría en la Escuela de Medicina de la Universidad de California, San Francisco, Estados Unidos, que no participó en el estudio.

'Los resultados presentados aquí por los doctores Gogos, Gordon y su equipo podrían conducir a formas adicionales de restaurar la comunicación normal entre estas dos regiones del cerebro y, por lo tanto, proporcionar tratamientos eficaces para la esquizofrenia que se derivan de una variedad de causas'.