Un equipo de investigadores dirigido por científicos de la Universidad de California en San Francisco (UCSF), Estados Unidos, ha demostrado en modelos experimentales que es posible generar nuevas células sanas hepáticas dentro del propio órgano, haciendo innecesario un injerto. Incluso, lo hicieron mediante la conversión…
Un equipo de investigadores dirigido por científicos de la Universidad de California en San Francisco (UCSF), Estados Unidos, ha demostrado en modelos experimentales que es posible generar nuevas células sanas hepáticas dentro del propio órgano, haciendo innecesario un injerto. Incluso, lo hicieron mediante la conversión de las mismas células que impulsan la enfermedad del hígado, reduciendo de este modo daños en el hígado mejorando la función hepática al mismo tiempo.
La técnica se aprovecha de una tecnología de suministro de genes virales que ha pasado la validación temprana en pacientes de terapias génicas dirigidas al hígado, lo que sugiere que podría traducirse fácilmente en una terapia para las personas con enfermedad hepática, señala Holger Willenbring, profesor de Cirugía en la UCSF y autor principal del nuevo estudio, publicado en la revista Cell Stem Cell.
'Parte de la razón por la que esto funciona es que el hígado es un órgano que se regenera naturalmente, por lo que puede hacer frente a nuevas células muy bien. Lo que vemos es que las células convertidas no están sólo funcionalmente integradas en el tejido hepático, sino que también se dividen y se expanden, dando lugar a parches de nuevo tejido hepático', explica Willenbring, que también es director asociado del Centro de Hepatología en la UCSF y miembro del 'Eli and Edythe Broad Center of Regenaration Medicine and Stem Cell Research'.
Los avances en la investigación con células madre han hecho posible convertir células de la piel de los pacientes en células del corazón, células renales, células del hígado y otras en un plato de laboratorio, dando a los científicos la esperanza de que algún día estas células podrían reemplazar al trasplante de órganos en los pacientes con insuficiencia orgánica. Pero el injerto con éxito estas células en órganos de los pacientes que no funcionan sigue siendo un problema clínico importante.
Más de 600.000 pacientes en Estados Unidos solamente sufren de enfermedad hepática en fase terminal o cirrosis. La única cura disponible es el trasplante hepático, pero la escasez de hígados de donantes significa que sólo 6.000 pacientes se benefician de este tratamiento cada año en Estados Unidos y más de 35.000 pacientes mueren.
El nuevo enfoque se dirige específicamente a la fibrosis hepática, la cicatrización progresiva del hígado que es la principal promotora de la enfermedad hepática. La fibrosis se desarrolla cuando las células hepáticas llamadas hepatocitos no pueden regenerarse lo suficientemente rápido como para mantenerse al día con los daños causados por toxinas como el alcohol o enfermedades como la hepatitis C o enfermedad de hígado graso.
Las células llamadas miofibroblastos llenan los vacíos dejados por la muerte de hepatocitos con tejido fibrótico similar al cicatricial. Es un poco como parchear un pinchazo: en un primer momento los parches ayudan a mantener la integridad estructural del hígado, pero con el tiempo un hígado más parcheado que con tejido funcional empieza a fallar.
La enfermedad del hígado fibrótico tiene una mecha lenta, pero lleva a un fallo catastrófico: alguien que contrae la hepatitis C a los 25 años puede sentirse bien durante décadas y, de repente, a los 50 años comienza a experimentar fatiga, debilidad, náuseas, moretones, diarrea e ictericia que indican la aparición de la enfermedad hepática en fase terminal.
La razón es que el hígado puede adaptarse, siempre y cuando al menos el 20 por ciento sea funcional, detalla Willenbring, pero una vez que se sumerge por debajo de dicho umbral crítico, los pacientes a menudo mueren dentro de los dos años. 'La fibrosis hepática no es rara --advierte Willenbring--. En realidad es la etapa final de muchas enfermedades crónicas del hígado. La obesidad, por ejemplo, puede conducir a enfermedad del hígado graso, que se prevé que se convierta en la principal causa de la fibrosis hepática en los próximos diez años'.
Su técnica reduce el daño en el hígado y eleva su función
Willenbring ha dedicado su carrera a la utilización de la biología de células madre para generar nuevos hepatocitos (por ejemplo, de la propia piel de un paciente) que puedan emplearse en lugar de los trasplantes para tratar la insuficiencia hepática. Sin embargo, ha tenido que lidiar con la comprensión de que este enfoque de la terapia celular puede no llegar a la mayoría de los pacientes con insuficiencia hepática debido a que la propia maraña de la fibrosis perjudica el injerto con éxito de las células trasplantadas.
Por ello, durante los últimos cinco años, Willenbring y su equipo --en estrecha colaboración con el laboratorio de Dirk Grimm, del Hospital de la Universidad de Heidelberg, en Alemania-- se han embarcado en un enfoque diferente: la conversión de miofibroblastos que provocan fibrosis en nuevos hepatocitos sanos dentro del propio hígado.
Investigaciones anteriores habían identificado un cóctel de genes reguladores de proteínas que pueden convertir otros tipos de células en hepatocitos, pero el equipo necesitaba una manera de dar sas instrucciones a los miofibroblastos. Después de varios años de trabajo, el equipo identificó un subtipo de virus adeno-asociado (AAV, por sus siglas en inglés) que podrían infectar específicamente los miofibroblastos.
Los investigadores se centraron en los AAV porque se ha demostrado que es una vía segura y eficaz en los primeros ensayos de terapia génica en humanos, por ejemplo, para la terapia del trastorno de coagulación hemofilia B. El equipo demostró en ratones con enfermedad hepática que virus cargados con el cóctel que cambia el destino de la célula, de hecho, infectó los mioibroblastos y los convirtió en hepatocitos funcionales.
El número de nuevas células fue relativamente pequeño --menos del 1 por ciento de todos los hepatocitos en los ratones tratados-- pero esto fue suficiente para reducir la fibrosis y mejorar la función hepática. El enfoque viral también fue eficaz en la conversión de miofibroblastos humanos en un plato en hepatocitos funcionales, pero aún queda trabajo para preparar este enfoque para su uso en pacientes humanos, dicen los investigadores.
Los nuevos resultados sugieren que en el hígado fibrótico este enfoque podría producir una mejora más eficiente y estable de la función hepática que los enfoques de trasplante de células, según Willenbring, quien considera que una vez que se optimice el embalaje viral, un tratamiento de este tipo podría hacerse de manera barata en una amplia gama de instalaciones médicas, no sólo en hospitales especializados en la investigación en los que se podrían realizar trasplantes de células madre.