La senescencia celular --cuando una célula ya no puede dividirse-- es una etapa programada en el ciclo de vida de una célula que en ocasiones, como en el envejecimiento, deseamos que no pase mucho y, en otras, como en el cáncer, que suceda más. Teniendo en cuenta sus impactos importantes sobre la salud, los biólogos desean poder saber más acerca de lo que ocurre en las células cuando se afianza la senescencia. Un nuevo estudio ayuda a ello al mostrar que los cromosomas se transforman, alterando sus patrones de expresión génica.
'Hay una reconfiguración de su estructura tridimensional, algo que era un poco inesperado en mi opinión', afirma Nicola Neretti, profesora asistente de Biología en la Universidad de Brown, en Rhode Island, Estados Unidos, y autora principal del estudio que se detalla en un artículo publicado en 'Science Advances'.
En general, el equipo de Neretti encontró que los cromosomas se vuelven mucho más compactos, aunque algunas partes se expanden en volumen. Un análisis de su organización espacial encontró que la mayoría de los genes se mueven en áreas llamadas compartimentos 'B' que están bloqueados por cromatina firmemente enrollada que impide su expresión. Sin embargo, muchos se mueven en compartimentos 'A' que son más flexibles y, por lo tanto, más abiertos para la expresión génica.
Los tipos de genes afectados por estos cambios son a menudo los que guardan relación con la senescencia. En su análisis, por ejemplo, los científicos encontraron que aproximadamente uno de cada ocho genes asociados con la proliferación celular y otras funciones celulares relevantes cambian de compartimientos A relativamente sueltos a compartimentos B para más restrictivos.
La investigación combinó dos técnicas. 'Hi-C' para capturar la conformación del cromosoma, publicada por primera vez en 2009, les permitió descubrir los cambios en el posicionamiento de los genes en compartimentos A o B de la cromatina. Con la técnica de imagen 'FISH' (hibridación in situ fluorescente) se marcó con fluorescencia diferentes puntos en el cromosoma para medir directamente la distancia física entre ellos.
Estas pruebas revelaron cambios físicos generales, como el tamaño y la compacidad de los cromosomas antes y después de la senescencia. Los investigadores captaron más imágenes de cromosomas utilizando muchas sondas FISH, una técnica llamada 'pintura de cromosomas', que les permitió resaltar los cromosomas individuales enteros y sus partes constituyentes dentro del núcleo.
'Hi-C aporta una gran cantidad de información acerca de lo que está sucediendo a nivel local en el genoma, pero no información sobre las distancias físicas, así que por eso nos pasamos a FISH --relata Neretti--. 'Pescamos' las distancias'.
De esta forma, los investigadores vieron qué partes del cromosoma se volvieron más compactas y se expandieron. En su investigación, los científicos vieron que aunque los brazos de los cromosomas y los telómeros en sus puntas se arrugaron, su relativamente pequeña media --el centrómero-- se amplió. Dentro de los centrómeros, ciertas áreas del ADN repetitivo llamadas alfa satélites se expandieron dramáticamente y se expresaron.
Toda esta información les permitió crear los primeros modelos en 3-D de cómo los cromosomas cambian en las células senescentes, según Neretti. Ahora, el equipo está profundizando en los interruptores de compartimentos (entre A y B) que cambian la regulación de los genes en las células senescentes frente a no senescentes. Tienen la esperanza de comprender y modelar esas transiciones y sus consecuencias en mayor detalle.
La nueva investigación ayuda a responder a una pregunta fundamental acerca de qué cambios genéticos vienen junto con la senescencia, una respuesta que puede finalmente tener importancia clínica. Ahora, que saben algo sobre los cambios físicos en los cromosomas, los científicos podrían buscar las proteínas que median en estos cambios y, tal vez, dirigirse a estas proteínas podría proporcionar una manera de retrasar la senescencia o acelerarla.