Un equipo de científicos de distintas instituciones británicas ha descubierto una firma genética que implica que un mecanismo clave en el sistema inmune actúe como una fuerza motriz para la forma más común de leucemia infantil, la leucemia linfoblástica aguda (LLA).
Un factor clave que conduce a esta LLA en uno de cada cuatro pacientes es una mutación que hace que dos de sus genes, ETV6 y RUNX1, se fusionen, una alteración genómica que ocurre antes del nacimiento, dando inicio a la enfermedad. Pero la fusión genética por sí sola no puede provocar cáncer, sino que requiere mutaciones adicionales antes de que la leucemia se desarrolle plenamente y aparezcan los síntomas.
El nuevo estudio, publicado en 'Nature Genetics' y que explora cómo ocurre este proceso, se llevó a cabo por investigadores del 'Wellcome Trust Sanger Institute' y el Instituto de Investigación del Cáncer, en Londres, Reino Unido, con financiación del Fondo de Investigación de la leucemia y el linfoma Kay Kendall y el 'Wellcome Trust'.
Las proteínas RAG reorganizan el genoma en las células inmunes normales con el fin de generar la diversidad de anticuerpos. En todos los pacientes con el gen fusionado, el equipo demostró que estas proteínas también pueden cambiar el ADN de los genes implicados en el cáncer, lo que lleva al desarrollo de la leucemia.
'Por primera vez, vemos la combinación de eventos que están impulsando esta enfermedad tratable pero muy devastadora', dice el doctor Elli Papaemmanuil, primer autor del 'Wellcome Trust Sanger Institute'. 'Ahora comprendemos mejor la historia natural de esta enfermedad y los eventos críticos desde la adquisición inicial de la fusión ETV6-RUNX1 a la adquisición secuencial de las alteraciones provocadas por RAG en el genoma que al final resultan en esta leucemia infantil', agrega.
El equipo secuenció los genomas de 57 pacientes afectados con leucemia linfoblástica aguda con el gen fusionado y encontró que la reordenación genómica y, específicamente, supresiones de segmentos de ADN eran los conductores predominantes del cáncer. Todas las muestras mostraron evidencia de eventos que involucran a las proteínas RAG.
Las proteínas RAG utilizan una secuencia única de letras de ADN como una señal para dirigirlas a las regiones de anticuerpos. El equipo encontró que los restos de esta secuencia única aparecían cerca de más de 50 por ciento de los reordenamientos genéticos que condujeron el cáncer. Es importante destacar que este proceso llevó, a menudo, a la pérdida de los mismos genes necesarios para el control del desarrollo normal de las células inmunitarias.
Es la eliminación de estos genes la que, en combinación con el gen de fusión, conduce a la leucemia. Esta sorprendente firma genética que une las proteínas RAG a la inestabilidad genómica no se encuentra en otros cánceres comunes, como los de mama, páncreas y de próstata u otros tipos de leucemia.