Una investigación liderada por científicos de los Institutos Gladstone, en San Francisco, Estados Unidos, ha identificado la cadena exacta de eventos moleculares que suceden en el organismo humano que impulsa la muerte de la mayoría de las células T CD4 del sistema inmune como sucede en la infección por VIH que conduce al sida.
Dos artículos separados publicados simultáneamente en las revistas Nature y Science explican estos descubrimientos y estudian la respuesta a un posible fármaco.
En el artículo de Science se detalla cómo, durante una infección por VIH, una proteína conocida como IFI16 detecta fragmentos de ADN del VIH en células inmunes con infección fallida. Esto desencadena la activación de la enzima humana llamada caspasa -1 y conduce a la piroptosis, una intensa y altamente inflamatoria muerte celular.
Como se pone de manifiesto en el artículo de Nature, este ciclo repetitivo de infección malograda, muerte celular, inflamación y el reclutamiento de células T CD4 adicionales para infectar la 'zona caliente' en última instancia, destruye el sistema inmunológico y causa el sida. Se describen, además, las pruebas de laboratorio en las que un antiinflamatorio existente inhibe la caspasa-1, evitando así la piroptosis, y rompe el ciclo de la muerte celular y la inflamación.
'Gladstone ha hecho dos descubrimientos importantes, primero mostrando cómo la propia respuesta inmune del organismo al VIH causa la muerte de células T CD4 a través de una vía de activación que se dirige a la inflamación y, en segundo lugar, mediante la identificación del sensor de ADN del huésped que detecta el ADN viral y desencadena esta respuesta mortal', destaca Robert F. Siliciano, profesor de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, en Baltimore, Maryland, Estados Unidos, e investigador del Instituto Médico Howard Hughes, en Chevy Chase, Maryland.
El nuevo descubrimiento de Gladstone, liderado por el laboratorio de Warner C. Greene, se basa en una investigación anterior del mismo equipo publicado en Cell en 2010. Este estudio mostró cómo el VIH intenta, pero falla, infectar productivamente la mayor parte de las células T CD4 del sistema inmune y, en un esfuerzo por proteger el organismo contra la propagación del virus, estas células inmunes luego cometen un 'suicidio celular', que lleva al colapso del sistema inmunológico y el sida.
A raíz de esa investigación, los científicos de Gladstone empezaron a buscar formas de prevenir este proceso, estudiando exactamente cómo se inicia la respuesta suicida. En el trabajo en el laboratorio con bazo humano y tejido de las amígdalas, así como tejido de los ganglios linfáticos de pacientes infectados por el VIH, encontraron que estas supuestas infecciones fallidas dejan fragmentos de ADN del VIH en las células del sistema inmune y que se produce la piroptosis cuando las células inmunes liberan señales inflamatorias que atraen aún a más células para repetir el ciclo de muerte.
'Nuestros estudios han investigado e identificado la causa del sida, cómo las células T CD4 mueren', explica el investigador de Gladstone Gilad Doitsh, autor principal del artículo de Nature, junto con Nicole Galloway y Xin Geng.
Una vez que los científicos descubrieron este proceso clave, comenzaron a investigar la forma en que el organismo siente los fragmentos de ADN del VIH en primer lugar, antes de alertar a la enzima caspasa-1 para que ponga en marcha una respuesta inmune en las células T CD4.
Para identificar el llamado sensor de ADN, los científicos encontraron una manera de manipular genéticamente las células CD4 T en el bazo y el tejido de las amígdalas. Al hacerlo, descubrieron que reduciendo la actividad de una proteína conocida como IFI16 se inhibe la piroptosis, explica Zhiyuan Yang, de Gladstone y uno de los autores.
'Se identificó IFI16 como el sensor de ADN que luego envía señales a caspasa-1 y desencadena piroptosis', dice Kathryn M. Monroe, también miembro del equipo investigador en Gladstone. 'No podemos bloquear un proceso hasta que entendamos todos sus pasos, por lo que este descubrimiento es fundamental para buscar formas de inhibir la propia respuesta destructiva del organismo al VIH. Tenemos grandes esperanzas para el próximo ensayo clínico', explica.
El ensayo de fase 2, que pondrá a prueba la capacidad de un antiinflamatorio existente para bloquear la inflamación y piroptosis en personas infectadas por el VIH, servirá para validar una variedad de ventajas que se espera que tenga esta terapia. Por ejemplo, es probable que el fármaco evite la rápida aparición de resistencia a los medicamentos que a menudo afecta al uso de los antirretrovirales (ARV).
El antiinflamatorio también puede ser una terapia de puente para los millones de individuos que no tienen acceso a los antirretrovirales, además de reducir la inflamación persistente en las personas infectadas por el VIH que ya están en ARV. Muchos sospechan que esta inflamación conduce el inicio temprano de las condiciones relacionadas con el envejecimiento, como la demencia y la enfermedad cardiovascular por lo que, al reducir la inflamación, el medicamento también podría impedir la expansión de un reservorio del virus latente que se esconde en el organismo donde se frustra la cura del VIH/sida.