Descubren moléculas tóxicas para el parásito de la malaria que no afectan a los glóbulos rojos humanos infectados

Mediante sofisticadas herramientas, un equipo de investigadores ha logrado identificar un tipo de moléculas tóxicas para el parásito de la malaria, pero no para los glóbulos rojos humanos infectados. El estudio, publicado en 'Journal of Medicinal Chemistry', fue dirigido por Didier Picard, profesor de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Ginebra (UNIGE), en Suiza, en colaboración con investigadores de la Escuela de Farmacia de Lausanne-Ginebra (EPGL) y la Universidad de Basilea.

La forma más severa de la malaria es causada por la infección por 'Plasmodium falciparum', pero su erradicación es muy difícil porque se vuelve resistente a los tratamientos. El equipo, dirigido por Didier Picard, profesor de Biología en la Facultad de Ciencias de UNIGE, estaba íntimamente interesado en la proteína HSP90, que desempeña un papel central para varios factores que intervienen en el ciclo de la vida, la supervivencia y la resistencia del patógeno.

Expresada en organismos tan diversos como bacterias y células de mamíferos, HSP90 actúa como una 'chaperona', ayudando a otras proteínas durante periodos normales y de estrés. En el parásito 'Plasmodium', HSP90 protege las proteínas parasitarias durante las fiebres altas provocadas por su presencia y participa en la maduración del patógeno en las células rojas de la sangre humana.

'Nuestro objetivo fue determinar si había una diferencia entre la forma humana y la forma parasitaria de HSP90 que pudiéramos explotar con fines terapéuticos', explica Tai Wang, estudiante de doctorado en el Departamento de Biología Celular de UNIGE.

Este investigador usó herramientas ultrasofisticadas de modelado por ordenador para caracterizar las distintas conformaciones tridimensionales de la HSP90 del parásito. 'La chaperona humana tiene un 'bolsillo' que une moléculas conocidas para inhibir su actividad. Lo comparé con el del 'Plasmodium', con la esperanza de encontrar una diferencia que pudiera ser el blanco de un inhibidor específico', relató el investigador.

Mediante el estudio de la HSP90 del patógeno desde todos los ángulos posibles, Tai Wang descubrió otro 'bolsillo' capaz de unir sustancias inhibidoras, completamente ausente en su alter ego humano. Utilizando una supercomputadora, analizó una biblioteca virtual que contiene más de un millón de compuestos químicos, seleccionando cinco candidatos que cabrían en este 'bolsillo'.

Estos experimentos se completaron con una técnica de modelado en tiempo real. 'Se realizaron simulaciones para analizar la dinámica de la interacción entre la HSP90 y los candidatos, lo que condujo al descubrimiento de inhibidores que interactúan específicamente con la chaperona de 'Plasmodium falciparum'', subraya.

Las moléculas se ensayaron a continuación 'in vitro' en diferentes sistemas. En particular, los biólogos demostraron la toxicidad de los inhibidores en los cultivos de 'Plasmodium falciparum' en dosis suficientes para matar a los parásitos sin afectar a los glóbulos rojos infectados.

'Estas moléculas recientemente patentadas son parte de un grupo de compuestos relacionados con los 7- azaindoles, que se unen exclusivamente a la HSP90 del parásito, pero no a la forma humana. El siguiente paso será prepararlo todo para realizar pruebas clínicas', concluye Didier Picard.