Investigadores de varias de las principales universidades de Estados Unidos y la Universidad ITMO, en Rusia, han identificado una serie de nuevas mutaciones conductoras en células de cáncer de pulmón que pueden ser sensibles a las terapias dirigidas genómicamente y a la inmunoterapia. Como se detalla en un artículo publicado en Nature Genetics, los autores examinaron 1.144 perfiles genómicos de cánceres de pacientes con dos de los tipos más comunes de tumores de pulmón: adenocarcinoma de pulmón y carcinoma de pulmón de células escamosas.
La alta significación estadística del estudio permitió identificar nuevas mutaciones conductoras que afectan a la actividad de varias proteínas responsables de la señalización en las células. En este estudio, los científicos usaron métodos estadísticos para distinguir mutaciones conductor probables de las denominadas mutaciones pasajeras que se producen durante el desarrollo del cáncer, pero no provocan el crecimiento del tumor.
En total, los científicos han detectado 38 genes mutados de manera significativa en adenocarcinoma de pulmón y 20 en carcinoma de pulmón de células escamosas. Sin embargo, sólo seis genes mutados fueron compartidos por los dos tipos de tumores lo que sugiere que, aunque se dan ambos tipos en el mismo órgano, difieren de forma significativa entre sí.
Al comparar las variantes del genoma descubiertas con otros 19 tipos de cáncer mostraron que el carcinoma de células escamosas de pulmón es más similar a tumores de cabeza y cuello y a un subconjunto de carcinomas de vejiga que los adenocarcinomas de pulmón.
Además, identificaron varios neoepítopos predichos -fragmentos proteínicos que pueden ser reconocidos por el sistema inmune y que sirven como marcadores para identificar y luchar contra el cáncer-- en la mayoría de los casos de cáncer de pulmón. Por lo tanto, el 47 por ciento de adenocarcinoma de pulmón y el 53 por ciento de las muestras de carcinoma de células escamosas de pulmón tienen al menos cinco neoepítopos que sugieren un gran potencial para la inmunoterapia, un tipo de tratamiento destinado a aprovechar el propio sistema inmune del paciente.
'Hemos identificado varias mutaciones recurrentes distintas que son susceptibles de ser reconocidas por el sistema inmune y, por lo tanto, serían fuertes candidatos para vacunas contra el cáncer', comenta el autor principal del artículo Joshua Campbell, postdoctoral en el Instituto Broad del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT, por sus siglas en inglés) y la Universidad de Harvard, en Estados Unidos.
La inmunoterapia tiene una ventaja potencial sobre la quimioterapia y la radioterapia, ya que en principio se dirige a las células tumorales y no a las células sanas. 'El sistema inmune es altamente selectivo; simplemente tenemos que sugerir a nuestro organismo que ignore algo muy importante', dice Anton Aleksandrov, investigador de la Universidad ITMO involucrado en el desarrollo de software para el estudio inmunológico.
'Las células proporcionan constantemente piezas proteicas llamados epítopos al sistema inmunológico para su revisión. Si por alguna razón, el sistema inmunitario no es capaz de capturar el epítopo de una proteína mutada y se le escapa, puede surgir el tumor. La búsqueda de epítopos puede ser detectada por el sistema inmune de un paciente es fundamental para el desarrollo de estrategias de tratamiento individuales para el cáncer. Unidos a las proteínas, los neoepítopos sugerirán al sistema inmunológico cuándo necesita su ayuda', añade.
El tipo de célula, clave en el crecimiento tumoral
Anteriormente, los investigadores asumieron que las principales mutaciones conductoras eran similares en el adenocarcinoma de pulmón y el carcinoma de pulmón de células escamosas. Sin embargo, el nuevo estudio indica que el tipo de célula subyacente es un factor clave para determinar si es o no la mutación la que hace que las células crezcan y se multipliquen sin control.
'Se necesitan más estudios para determinar qué permite que una mutación en un gen cause el crecimiento incontrolado de un tipo de célula pero no en otro tipo. Este conocimiento nos dará una comprensión más completa de las vías moleculares implicadas en el crecimiento del tumor y ayudará a diseñar mejores medicamentos', añade Campbell.
El cáncer de pulmón es el cáncer más común en todo el mundo líder en la cantidad de muertes. Cada año, se registran más de 1,5 millones de casos de cáncer de pulmón, de los cuales el 85 por ciento pertenecen al cáncer de pulmón de células no pequeñas, que está representado principalmente por dos subtipos: adenocarcinoma de pulmón y carcinoma de células escamosas de pulmón. Pueden surgir de los diferentes factores ambientales o procesos biológicos, pero fumar no siempre es la causa principal.
En este trabajo los científicos también estimaron el número de mutaciones procedentes de humo de cigarrillo dentro de cada tumor y, en el adenocarcinoma de pulmón, y encontraron un subgrupo de tumores que tiene muy pocas mutaciones asociadas al tabaquismo: las muestras de este tumor eran en gran parte de no fumadores. Este hecho se confirmó también por los datos epidemiológicos, apoyando la idea de que el cáncer de pulmón puede surgir de factores primarios distintos al tabaco.
Con el fin de obtener información acerca de los mecanismos moleculares de la carcinogénesis y la aplicabilidad de la inmunoterapia, los científicos emplearon tecnologías de secuenciación del exoma. La secuenciación puede implicar 'leer' la totalidad de la secuencia de nucleótidos en nuestro genoma. Sin embargo, la secuenciación del exoma reduce el área de escaneado al 1 por ciento del genoma que contiene todos los genes conocidos que llevan a la lectura correcta y la síntesis de proteínas. Según estos expertos, por lo general, mutaciones en el exoma dan lugar a interrupciones significativas en la enfermedad humana.