Investigadores de la Universidad de Cambridge (Reino Unido) han descubierto que pequeños cambios en la secuencia de la proteína alfa sinucleína, relacionada con la enfermedad de Parkinson, pueden tener un impacto dramático en procesos microscópicos que tienen lugar en el cerebro y que puede ser clave en la aparición de este trastorno.
Así se desprende de los resultados de un estudio, cuyos resultados publica la revista 'Proceedings of the National Academy of Sciences' (PNAS), en el que se analizó el papel que juega esta proteína compuesta por 140 aminoácidos, que en condiciones normales juega un papel clave para la fluidez de las señales químicas en el cerebro.
Todavía no se conocen todos los mecanismos implicados en el origen de esta enfermedad neurodegenerativa, pero se cree que se debe al mal funcionamiento que en ocasiones tiene esta proteína. Y en lugar de doblarse de una forma específica para hacer su trabajo, comienza a agruparse creando estructuras tóxicas como las placas amiloides cuyos depósitos, en el caso del Párkinson, se conocen como cuerpos de Lewy.
En este nuevo trabajo se examinaron las formas de alfa-sinucleína que se han encontrado en personas con antecedentes familiares de la enfermedad con alguna mutación, aunque en algunos casos esas mutaciones solo implicaran un cambio en la secuencia de aminoácidos de la proteína.
Aunque las diferencias son pequeñas, los investigadores han visto que pueden tener un efecto profundo en la rapidez o lentitud con que las placas comienzan a formarse, y también vieron que las mutaciones tienen una fuerte influencia en un proceso conocido como 'nucleación secundaria', en el que las piezas se rompen para formar placas en otros lugares y que la enfermedad se propague.
Los autores reconocen que estos hallazgos no permiten explicar por qué se produce la enfermedad ya que ésta tiene múltiples causas y no siempre surge como resultado de una mutación.
No obstante, ha añadido el investigador Patrick Flagmeier, principal autor del estudio y estudiante del St. John's College de Cambridge, sí permite 'conocer mejor la enfermedad y desarrollar estrategias terapéuticas para hacerle frente'.
Aunque las personas que no tienen formas mutadas de la alfa-sinucleína también pueden desarrollar la enfermedad de Parkinson, las cinco mutaciones estudiadas por el equipo de investigación ya eran conocidas como variantes 'familiares', lo que significa que se repiten en las familias donde ha surgido la enfermedad y parece aumentar la probabilidad de su aparición.
Pruebas de laboratorio con diferentes mutaciones
En el estudio se llevaron a cabo pruebas de laboratorio en las que se iban agregando cada una de las cinco formas mutadas de la alfa-sinucleína y una versión estándar de la proteína para simular el proceso de formación de placas en tres fases diferentes de desarrollo.
La primera ronda de pruebas examinó la agregación inicial, utilizando muestras artificiales que recrean las condiciones en las que una proteína mal plegada se adhiere a las pequeñas estructuras que están presentes dentro de las células del cerebro, llamadas vesículas lipídicas, y luego comienzan a agruparse.
Luego, los investigadores estudiaron la etapa de prolongación al probar cómo las diferentes versiones de la proteína influyen en la capacidad de las placas preestablecidas para extenderse y crecer. Y, por último, probaron el impacto de las proteínas mutadas en la nucleación secundaria, en los que bajo determinadas condiciones las partes de las placas se van desprendiendo para propagarse.
En general, las pruebas revelaron que, mientras que las formas mutadas de la alfa-sinucleína no influyen en una etapa posterior de crecimiento de las placas, tienen un efecto dramático tanto en la formación inicial de las placas como en su nucleación secundaria. Y algunas de las formas mutadas de la proteína hicieron que estos procesos se produjeran más rápidos mientras que otros eran casi imposibles de detectar.
'Los cambios que se observaron presentaban diferentes grados de magnitud y no se observaron efectos notables de las mutaciones en un único punto', según Flagmeier.