Un equipo de neurocientíficos del Centro Médico de la Universidad de Georgetown, en Washington, Estados Unidos, ha demostrado cómo una proteína, conocida por acumularse en la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas, activa la respuesta inmune del cerebro. En su trabajo, publicado en ‘Science…
Un equipo de neurocientíficos del Centro Médico de la Universidad de Georgetown, en Washington, Estados Unidos, ha demostrado cómo una proteína, conocida por acumularse en la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas, activa la respuesta inmune del cerebro. En su trabajo, publicado en 'Science Signaling', comprobaron que un fármaco aprobado para tratar la hipertensión y un nuevo compuesto de molécula pequeña disminuyen esa respuesta inmune.
Los investigadores dicen que hay mucho trabajo por hacer para determinar cómo estos resultados pueden traducirse para el tratamiento humano, pero los hallazgos ayudan a descubrir algunos de los misterios moleculares de las enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la acumulación anormal de la proteína alfa-sinucleína. Las más conocidas son la demencia con cuerpos de Lewy, que son grandes grupos de alfa-sinucleína mezclados con otras proteínas, y el Parkinson.
'Hemos logrado importantes avances en la comprensión de cómo alfa-sinucleína configura la inflamación cerebral crónica que es una característica de estas enfermedades', explica la autora principal de la investigación, Kathleen Maguire-Zeiss, profesora asociada en el Departamento de Neurociencia en Georgetown.
La alfa-sinucleína es profundamente misteriosa porque su función 'normal' dentro de las neuronas, donde se fabrica, no está clara, según esta experta. Pero se sabe que esta proteína tiene la capacidad de cambiar rápidamente su forma estructural (mal plegada) por lo que es tóxica. Una vez fuera de las neuronas, la alfa-sinucleína puede activar la microglía, el conjunto de células que actúan como la principal forma de defensa inmune en el sistema nervioso central.
'El verdadero trabajo de la microglía es mantener el cerebro sano mediante la eliminación de patógenos, así como restos celulares', señala Maguire-Zeiss, 'Sin embargo, en un estado de enfermedad la microglía puede volverse crónicamente activa, lo que lleva a un ataque continuo de la inflamación que es perjudicial para el cerebro'.
En este estudio, el laboratorio de Maguire-Zeiss encontró que sólo ciertos tamaños de estructuras de alfa-sinucleína mal plegadas pueden activar las células microgliales, de forma que la proteína normal y formas más pequeñas de alfa-sinucleína mal plegada no pueden. A continuación, los autores trataron de descubrir exactamente cómo responde la microglía a la alfa-sinucleína mal plegada; es decir, cuál de sus muchos 'patrones de receptores de reconocimiento' reaccionó a la proteína tóxica.
La microglía utiliza muchos patrones diferentes de reconocimiento de proteínas, llamados receptores tipo toll (TLR, por sus siglas en inglés), para reconocer posibles amenazas. Los investigadores encontraron que la alfa-sinucleína mal plegada hizo que TLR1 y TLR2 se reunieran en un solo complejo (receptor), creando TLR1/2. Estos expertos rastrearon toda la vía molecular del conjunto proteico TLR1 / 2 en la superficie celular para producir moléculas inflamatorias.
Entonces, Maguire-Zeiss y su equipo probaron un fármaco, desarrollado por investigadores de la Universidad de Colorado, en Estados Unidos, que se dirige específicamente a TLR1/ 2. También probaron el fármaco contra la hipertensión candesartán, que puede dirigirse a TLR2. Ambos agentes reducen significativamente la inflamación.
'El uso de estos fármacos proporciona evidencia de que detectamos los receptores adecuados en las células microgliales que responden al mal plegamiento de la alfa-sinucleína', dice Maguire-Zeiss. 'Creemos que se produce el mismo proceso en el cerebro humano durante la enfermedad, pero tenemos mucho trabajo por hacer para averiguarlo', concluye.