Detectan un mecanismo para posibles intervenciones que pueden salvar la audición

Un equipo de investigadores ha descubierto un hallazgo que ofrece un posible mecanismo para potenciales intervenciones que podrían preservar la audición en personas cuya pérdida auditiva está causada por trastornos genéticos relacionados con la disfunción en enlaces de punta.

Uniones de punta son ataduras extracelulares que enlazan estereocilios, y juegan un papel clave en la audición. El trabajo, publicado en Plos Biology, fue apoyado por el Instituto Nacional de la Sordera y Otros Trastornos de la Comunicación (NIDCD) y su autor principal es Gregory I. Frolenkov, profesor asociado en la Facultad de Medicina de la Universidad de Kentucky, Lexington (Estados Unidos),

Los estereocilios son paquetes de proyecciones que se extienden desde la parte superior de las células sensoriales, en el oído interno. Cada paquete de estereocilios se organiza en tres hileras que se elevan desde el más bajo al más alto, como escalones. Las uniones de punta son diminutos filamentos que unen la punta de un estereocilio más corto hacia el lado del más alto detrás de él.

Cuando las vibraciones sonoras entran en el oído interno, los estereocilios, conectados por los enlaces de punta, abren canales especiales de mecanotransducción. Estas aberturas similares a poros permiten que los iones de potasio y de calcio entren en la célula de pelo produciendo una señal eléctrica que eventualmente viaja hasta el cerebro donde se interpreta como sonido.

Los hallazgos se basan en una serie de recientes descubrimientos en los laboratorios de NIDCD y en otros lugares que han trazado cuidadosamente la estructura y función de uniones de punta y las proteínas que los componen. Estudios anteriores habían demostrado que las uniones de punta se componen de dos proteínas, cadherina-23 (CDH23) y protocadherin-15 (PCDH15), que se unen para hacer el enlace, con PCDH15 en la parte inferior de la punta de enlace en el sitio del canal de la mecanostransducción, y CDH23 en el extremo superior. Los científicos asumieron que esta unión era estática y estable una vez que las dos proteínas estaban unidas.

Las uniones de punta se rompen fácilmente con la exposición al ruido. Pero a diferencia de las células ciliadas, que no pueden regenerarse en los seres humanos, las uniones de punta se reparan, sobre todo en cuestión de horas. Se sabe desde hace muchos años de la posibilidad de ruptura de las uniones de punta y de su regeneración, algo que se ve como una de las causas de la pérdida temporal de audición que se puede experimentar después de una fuerte explosión de sonido.

Una vez que la punta de enlaces se regenera, la función de las células vuelve generalmente a niveles normales, pero lo que los científicos no sabían era cómo volver a montar el enlace de punta. En este estudio, investigadores trataron las células ciliadas sensoriales de modelos experimentales jóvenes, a los 5-7 días del parto, con BAPTA, una sustancia que, como los ruidos fuertes, provoca daños y altera uniones de punta.

Los autores  obtuvieron imágenes de las células en alta resolución para determinar las posiciones de las proteínas antes, durante y después del tratamiento con BAPTA.

Lo que los investigadores encontraron fue que después de que un enlace de punta se rompe químicamente, se forma uno nuevo, pero en vez de la combinación normal de CDH23 y PCDH15, el enlace se compone de proteínas PCDH15 en ambos extremos. Durante las siguientes 24 horas, la proteína PCDH15 en el extremo superior se sustituye por CDH23 y el vínculo vuelve a la normalidad.

Por razones que aún no están claras, CDH23 desaparece de los estereocilios después de los daños provocados por el ruido mientras PDCH15 permanece alrededor. En algún momento durante las 36 horas después del daño, cuando vuelve CDH23, PDCH15 renuncia a su socio provisional y se engancha a en CDH23. En otras palabras, PDCH15 prefiere el enlace con CDH23, pero ante la necesidad se adhiere débilmente con PDCH15 hasta que aparece CDH23.

Los científicos compararon las observaciones por SEM con estudios de electrofisiología para ver cómo cambian las propiedades funcionales de las uniones de punta a lo largo de este proceso de dos pasos. El enlace temporal PCDH15/PCDH15 de punta tiene una respuesta funcional ligeramente diferente de la combinación permanente PDCH15/CDH23 y los investigadores fueron capaces de correlacionar las diferencias en la función con las combinaciones de proteínas que forman el enlace de punta.

Experimentos adicionales revelaron que cuando las células ciliadas se desarrollan, las uniones de punta utilizan el mismo proceso de dos pasos. Investigaciones anteriores han demostrado que son necesarios tanto CDH23 como PCDH15 en la audición y la visión normal. De hecho, los científicos de NIDCD han demostrado en estudios anteriores que las mutaciones en cualquiera de estos genes pueden causar la pérdida de la audición o sordo-ceguera que se encuentra en los tipos de síndrome de Usher 1D y 1F.

'En el caso de las personas sordas que no pueden hacer CDH23 funcionales, el conocimiento de esta nueva alianza temporal de proteínas PCDH15 para formar un vínculo más débil, pero aún funcional, podría ayudar a los tratamientos que fomentan el doble vínculo PCDH15 para convertirse en permanente y mantener al menos una audiencia limitada', resume Tom Friedman, director del Laboratorio de Genética Molecular de NIDCD, donde comenzó la investigación.