"El avance de la farmacogenómica permitirá obtener cambios revolucionarios en el tratamiento del dolor crónico"

Desde el punto de vista de la farmacología, ¿en qué momento nos encontramos en la investigación de nuevos fármacos para aliviar el dolor? Los avances que se están haciendo en el conocimiento de la fisiopatología del dolor nos permiten ser razonablemente optimistas: conocer mejor los mecanismos de la transmisión del dolor y, sobre todo, los implicados en su cronificación, que está permitiendo identificar nuevas dianas farmacológicas que podrán dar lugar a nuevos fármacos. Hemos aprendido que el dolor no se transmite, ni se modula, de la misma manera en los estadios iniciales, lo que llamamos dolor agudo,  que según avanza el tiempo, cuando el dolor se hace crónico. La existencia de una señal dolorosa mantenida en el tiempo provoca cambios muy relevantes, de forma que todo el sistema de transmisión y modulación del dolor se ve modificado; el dolor crónico es, en sí mismo, una patología, con características diferenciales propias que hacen que el abordaje no tenga porqué ser, obligatoriamente, el mismo que en un dolor agudo. Estas diferencias se manifiestan a todos los niveles: en la periferia (en el sistema implicado en la detección de las señales nociceptivas), en la médula espinal (donde se modula la cantidad deinformación que se trasmite a los centros superiores del sistema nervioso central) y en el propio encéfalo (donde esas señales son conscientemente interpretadas y se convierten finalmente en la experiencia dolorosa). Por si fuera poco, los sistemas de control endógeno del dolor ven disminuida su eficacia.En suma, lo que seproduce es un fenómeno denominado “sensibilización”: todo el sistema disminuye su umbral de respuesta (responde antes y responde de forma aumentada)frente a cualquier estímulo. El esfuerzo farmacológico va dirigido, por lo tanto, a intentar frenar esos procesos que contribuyen a la cronificación del dolor. Sabemos que el sistema inmune juega un papel muy importante. Se hanidentificado tanto receptores como sustancias implicadas en el proceso dela sensibilización. Por otro lado, es muy importante y relevante, farmacológicamente hablando, potenciar los mecanismos endógenos de control del dolor, que están disminuidos enel dolor crónico. Es fundamental, y me gustaría insistir,en que el tratamiento farmacológico del dolor es solo uno de los factores a considerar dentro de un tratamiento integral del dolor crónico. ¿En el estudio de nuevas moléculas y nuevos receptores podría estar el futuro de los nuevos tratamientos, fundamentalmente, en los fármacos opioides? Sin duda, los opioides ocupan, y seguirán ocupando, un lugar predominante en el control del dolor. Son uno de los grupos más eficaces para el tratamiento del dolor intenso. La presencia de receptores opioides en todas las vías de detección, modulación y expresión del dolor, los convierten siempre en unos candidatos tremendamente atractivos. Son eficaces en la mayoría de tipos de dolor, y su principal limitación, como en cualquier tratamiento farmacológico, es la posible aparición de efectos secundarios. Entre los de los opioides, los más relevantes, por su frecuencia, son el estreñimiento, la confusión, somnolencia, riesgo de depresión respiratoria, etc. Mucho menos frecuente, pero tal vez más relevante socialmente, es la aparición de dependencia física y adicción. Desde hace relativamente poco tiempo, desde los últimos 10 años, se sabe que no todos los receptores opioides, ni todos los ligandos, tienen la misma capacidad para provocar la aparición de estos efectos. Existen receptores opioides, más bien subtipos de receptores, que son menos susceptibles de provocar estos efectos: son los llamados “receptores truncados”: receptores que contienen alguna modificación estructural que hace que la unión del ligando siga provocando la respuesta analgésica, pero no se inducen otros efectos secundarios como estreñimiento o insuficiencia respiratoria. Por otro aparte, se ha visto que se pueden diferenciar, desde el punto de vista del mecanismo de activación del receptor opioide, los efectos analgésicos (mediados por la activación de las proteínas G, un sistema efector de la activación receptorial) de otros efectos como la depresión respiratoria o la tolerancia (mediados por un sistema diferente, el de las beta-arrestinas). Ya se han comenzado a desarrollar fármacos capaces de activar selectivamente solo uno de los mecanismos, el de la proteínas G, de forma que se mantiene el efecto analgésico con una muy menor incidencia de efectos secundarios. Algunos de estos compuestos ya se están incluso probando en pacientes. Finalmente, para potenciar la analgesia endógena, que puede estar inhibida en el dolor crónico, se están desarrollando compuestos denominados “moduladores alostéricos” del receptor opioide. Estos compuestos actúan modificando (aumentando) la afinidad de las endorfinas (opioides implicados en la analgesia endógena) por su propio receptor,  de forma que se potencian los efectos analgésicos del organismo, con una menor incidencia, lógicamente, de efectos secundarios. ¿Cuál es su opinión sobre los avances de la farmacogenómica en la complejidad del alivio del dolor? Es de esperar que en los próximos años el avance de la farmacogenómica permita obtener cambios revolucionarios en el tratamiento de múltiples patologías, entre ellas el dolor crónico. El acceso a técnicas que permitirán conocer, de forma rápida y económica, el genoma de cada paciente, permitirá poder predecir su respuesta a los distintos tratamientos farmacológicos. Se sabe desde hace tiempo que hay pacientes que metabolizan (destruyen, inactivan) más rápidamente los fármacos; en estos, el efecto analgésico, lógicamente, dura menos; además, al conocer las características de, por ejemplo, sus receptores, podremos igualmente predecir la eficacia, es decir, la magnitud de la respuesta de cada fármaco. Podríamos estar ante la aparición de analgésicos personalizados en función de las características de cada paciente y de cada tipo de dolor. En cualquier caso, no hay que olvidar que el dolor es una experiencia emocional, más allá de un proceso puramente fisiológico. Desde este punto de vista, por muchas mejoras y avances que se puedan hacer desde el punto de vista farmacológico, siempre será necesario abordar el tratamiento del dolor con un enfoque pluridisciplinar, donde no solo setengan en cuenta las necesidades farmacológicas, sino también aspectos emocionales, sociales, económicos, culturales, etc. En el abordaje del dolor crónico, el tratamiento debe ser, no solo individualizado, sino integral. ¿Qué opina sobre uno de los temas más controvertidos en la actualidad como es el tratamiento del cannabis para el alivio del dolor? La planta cannabis, tanto en su especie sativa como índica, se ha utilizado desde la antigüedad para el tratamiento del dolor. Desde mediados de los años 60 del siglo pasado se conocen algunos de los principios activos de la planta responsables de este efecto analgésico, como puede ser el THC (Delta-9-tetrahidrocannabinol). El THC tiene efecto analgésico demostrado tanto en animales de experimentación como en humanos. Su efecto analgésico, comprobado en ensayos clínicos, tiene una magnitud variable dependiendo del tipo de dolor. Al igual que otros fármacos analgésicos, tiene efectos secundarios asociados a sus efectos en el sistema nervioso central, donde la población de receptores cannabinoides es más elevada incluso que la de receptores opioides. Los efectos secundarios, debidos a una depresión de la actividad cerebral (sedación, confusión, etc.), son similares a los producidos por los opioides. Por ahora, el desarrollo de agonistas cannabinoides sintéticos no ha podido evitar la presencia de estos efectos secundarios, aun manteniendo su efecto analgésico. Por otro lado,  el uso de la planta, como “remedio” analgésico puede tener ventajas frente al uso del THC (o de otros agonistas cannabinoides), pero también ciertos riesgos: - La planta contiene unos 100 cannabinoides distintos (además de terpenos y flavonoides), con potenciales efectos psicoactivos. Emplear la planta en lugar de THC puede suponer cierto beneficio asociado a los efectos farmacológicos de dichos alcaloides (aún no bien caracterizados). - La composición, en cuanto a la presencia de dichos compuestos, puede variar entre especies, e incluso entre plantas de la misma especie, de forma que la respuesta que se produzca al emplear la planta puede ser difícil de predecir, aumentando de forma importante el riesgo de efectos secundarios. - El uso de la planta, en lugar del principio activo purificado (o de derivados sintéticos), hace muy difícil conocer la cantidad precisa de sustancia activa que se está consumiendo. Eso aumenta el riesgo de efectos secundarios indeseables, asícomo el riesgo de intoxicación. Por otro lado, la presencia de concentraciones más bajas de principio activo de lo que podría tener, por ejemplo, un comprimido, puede explicar una menor eficacia analgésica, pero, igualmente, una menor presencia de efectos secundarios. - Finalmente, y este es un punto muy relevante, el hecho de que la planta sea una sustancia empleada con fines recreativos, y, en mucho países, de consumo ilegal, supone un freno, consciente o inconsciente, en su aceptación como tratamiento analgésico “convencional”.