El paso a la doble terapia para el manejo de la diabetes 2 debe ser individualizado

La diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad crónica y progresiva. Con el tiempo se va a producir un deterioro de las células B pancreáticas, lo que dará lugar a que la mayoría de los pacientes necesiten la combinación de varios fármacos para obtener los objetivos glucémicos. Cuando con la monoterapia a dosis máximas toleradas no se consigue alcanzar y mantener el objetivo glucémico (<7% de HbA1c), hay que pensar en añadir un segundo fármaco. La elección del tratamiento va a depender de la edad, de la potencia para reducir la HbA1c, del riesgo de inducir hipoglucemias, del grado de control previo, de la influencia del peso corporal y de la dislipemia, del impacto preferente sobre glucemia basal y pospandrial, de las complicaciones o patologías asociadas que presente el paciente, del riesgo de efectos adversos relacionados con el fármaco, de la tolerancia y el coste. En aquellos pacientes en los que no se han conseguido los objetivos de control (fracaso primario) o que tras un periodo de buen control presentan deterioro por la evolución de su diabetes (fracaso secundario) es necesario asociar un segundo fármaco. En principio, se recomienda que los fármacos asociados tengan un mecanismo de acción diferente y complementario. Lo más habitual es asociar un fármaco insulinosensibilizador con un secretagogo. Se puede considerar un objetivo general de buen control glucémico para todos los pacientes con DM2 una HbA1c <7%. Sin embargo, dependiendo de las características de los pacientes el objetivo de control puede ser diferente. Diferentes grupos En pacientes más jóvenes y de corta evolución se puede plantear un objetivo de HbA1c<6.5%. Por el contrario, en mayores, con diabetes de larga evolución, con comorbilidades graves y/o antecedentes de hipoglucemias el objetivo de control será más laxo (hasta <8.5%). En la DM2 la terapia farmacológica inicial recomendada en monoterapia, si no está contraindicada y es bien tolerada, sigue siendo la metformina, salvo en insuficiencia renal, casos en los que se podría plantear el uso de iDDP4 en monoterapia. Si la monoterapia a dosis máxima tolerada no consigue alcanzar y mantener el objetivo glucémico, al cabo de unos 3 meses habría que valorar añadir un segundo fármaco oral, o un arGLP1 o insulina basal. No existe consenso entre las distintas guías acerca de que fármaco añadir a la metformina. En este sentido es aconsejable conocer las características de cada grupo de fármacos, donde las sulfonilureas  tienen riesgo de hipoglucemias y de ganancia de peso (menos con glimepirida y gliclacida) y están contraindicadas en insuficiencia renal. Por su parte, las glitazonas están indicadas en pacientes con insuficiencia renal. No producen hipoglucemias, pero aumentan el riesgo de insuficiencia cardiaca, edemas y ganancia de peso. Las glinidas producen hipoglucemias y ligero aumento de peso. Pueden ser utilizadas en ancianos y en pacientes con insuficiencia renal. Los iDDP4 no producen ganancia de peso y el riesgo de hipoglucemias es muy bajo. Hay que ajustar dosis en caso de insuficiencia renal excepto con linagliptina, pero en general son bien tolerados. Los análogos de GLP 1 se caracterizan por el bajo riesgo de hipoglucemias, produciendo además pérdida de peso, pero se administran por vía subcutánea y entre sus efectos adversos destacan las náuseas al principio de tratamiento. Además, para su financiación se requiere que los pacientes tengan IMC>30 y que se administren en combinación con otros antidiabéticos. Los ISGLT2 producen pérdida de peso, leve efecto hipotensor sin aumentar el riesgo de hipoglucemias. Sus efectos adversos más frecuentes son las infecciones genitourinarias y no se deben utilizar en insuficiencia renal. La insulina es el tratamiento más potente y como principal efecto secundario presenta la hipoglucemia y el aumento de peso. La elección del mismo debería ser consensuada con el paciente valorando aspectos como la eficacia, seguridad, costes, influencia sobre el peso, riesgo de hipoglucemias, comorbilidades y tener en cuenta las preferencias del paciente. Terapia de elección No obstante, se puede iniciar tratamiento con doble terapia en los casos donde hay alta posibilidad de que la monoterapia va a ser insuficiente, especialmente en personas relativamente joven con diabetes recién diagnosticadas con síntomas cardinales y descontrol dietético. En los casos en los que la HbAlc inicial supera 7,5-8% podría ser adecuado la doble terapia como inicio. A la hora de elegir el segundo fármaco, se debe contemplar las características de cada paciente e individualizar el tratamiento. Además, siempre que sea posible, se debe de evitar efectos adversos del tratamiento, como hipoglucemias, ganancia de peso,… En líneas generales, se pueden establecer pautas por grupos de pacientes. Así, el paciente anciano con comorbilidades, al ser polimedicado, requiere una atención y un seguimiento especial. Dada la gran heterogeneidad de la población anciana es fundamental hacer una valoración global del anciano; funcional y cognitiva, comorbilidad, expectativa de vida,… para plantear unos objetivos de control individualizados, con un objetivo de control de HbA1c<8.5% en pacientes frágiles o con corta expectativa de vida. Para establecer un tratamiento óptimo habría que valorar las posibles interacciones farmacológicas, las hipoglucemias y la función renal. Los adultos mayores con diabetes tienen mayor riesgo de hipoglucemias y se deben evitar para reducir el riesgo de deterioro cognitivo y la reducción de su funcionalidad. Por eso, deben priorizarse los tratamientos que minimicen el riesgo de episodios hipoglucémicos. Si la monoterapia con metformina no alcanza el objetivo de control glucémico, la asociación con un iDPP4 es preferible por su menor riesgo de hipoglucemia. En caso de mala tolerancia a la metformina, o contraindicación de la misma, en caso de precisar terapia dual lo más recomendable sería un iDDP4 y una sulfonilurea (gliclazida). Falta de adherencia Si hablamos de un  paciente joven mal cumplidor, la falta de adherencia al tratamiento es un problema. Las causas más frecuentes son el olvido, el desconocimiento, la desmotivación, las reacciones adversas y el miedo a las mismas. En el contexto de la diabetes la polimedicación, el número de dosis diarias, las comorbilidades y el coste de los fármacos son determinantes en el incumplimiento terapéutico. Para mejorar la adherencia al tratamiento se debe fortalecer la relación con el paciente, aceptar su autonomía y la toma de decisiones compartidas. En cuanto al tratamiento, se debe facilitar el régimen terapéutico (reducir la frecuencia de las tomas, el número de fármacos, adaptar la pauta a los hábitos de vida), explicar efectos secundarios, abordar el precio de los fármacos, etc. En este sentido las combinaciones fijas de metformina-iDPP4 pueden ser una buena alternativa tras el fracaso con monoterapia con metformina por el escaso riesgo de efectos secundarios con los iDPP4, pudiendo incluso disminuir el número de comprimidos/día. Por su parte,  en el paciente con insuficiencia renal moderada la metformina sigue siendo el fármaco de primera línea en tratamiento de la DM2 en todos los pacientes con FG>45. Cuando el FG está entre 30 y 45 su uso debe ser prudente, dado el riesgo de acidosis láctica y es recomendable reducir dosis y monitoriza la función renal. En pacientes con FG>45 en los que no se consigue el objetivo de control glucémico con metformina se puede asociar un iDDP4 o repaglinida (teniendo en cuenta que ésta aumenta el riesgo de hipoglucemias). Si el FG 30-45 el segundo escalón sería la combinación de un iDDP4 y repaglinida. A la hora de elegir combinación, la asociación de iDPP-4 más metformina presenta una serie de ventajas frente a la terapia sulfonilureas más metformina, puesto que no presenta mayor riesgo de hipoglucemias en comparación con sulfonilureas y no se asocia a ganancia ponderal, los iDPP-4 tienen efecto neutro en peso. Además, el paciente se puede beneficiar de la asociación iDPP-4 más metformina en un único comprimido, lo que favorece la adherencia al tratamiento y el cumplimiento. El perfil de seguridad es mayor y hay un menor riesgo de interacciones farmacológicas. También hay que tener en cuenta que no requiere ajuste de dosis en el paciente de edad avanzada. Otra de las ventajas que tiene la utilización de la primera alternativa es la buena tolerancia en ancianos debido a las menores interacciones, a los estudios que lo avalan y también por su poder de utilización en insuficiencia renal moderada, así como su influencia neutra en el peso. Para la elaboración de este artículo se ha contado con la colaboración de los doctores especialistas en Atención Primaria Susana Blas Alonso, Mª Nieves Fernández López,  Ana Mª Serrano Ortiz, Eva Peribáñez Vaillo y Nuria García Arpa, del Centro de Salud Infanta Mercedes, y Mª Carmen Resino Gonzalo, Mª Guadalupe Cepeda Rodríguez y los endocrinólogos Sonsoles Gutiérrez Medina, Laura Bartolomé Hernández y Waeel Ibrahim Alkrekshi, del Hospital Rey Juan Carlos.