El tercer fármaco se debe añadir dependiendo de la situación individual del diabético 2

Para pasar al tercer escalón en el tratamiento de la diabetes 2 debe constatarse un mal control del paciente después de tres meses de tratamiento con la doble terapia. La incorporación de un nuevo fármaco se debe proponer una vez visto los beneficios y riesgos con el paciente cuando el control de la hemoglobina glicada está por encima de 7,5-8 % y no responde a la doble terapia. Además, hay que tener en cuenta si el paciente tiene otras patologías asociadas, antecedentes familiares, tiempo de evolución de la diabetes etc. Normalmente, teniendo en cuenta que la diabetes es una enfermedad crónica y progresiva, cuantos más años de evolución se tenga, más deterioro puede haber en el paciente, y por tanto más control se debe tener.  Como norma, después de diez años de evolución de la enfermedad es necesario instaurar un tratamiento combinado ya que la monoterapia no suele ser suficiente en la mayoría de los casos teniendo que instaurar la doble o la triple terapia, siendo esta última frecuente en pacientes con 15-20 años de evolución. Clásicamente la insulina era ese tercer fármaco de elección para combinar. Con menor experiencia la combinación de metformina con sulfonilurea y glitazonas, y en caso de limitaciones para el uso de glitazona, se proponía los iDPP4. La triple terapia suele ser necesaria en diabéticos de larga evolución y/o mal controlados. Si además tienen un IMC elevado, son hipertensos, dislipémicos o con patologías concomitantes es obligado ascender en el escalón terapéutico intensificando el tratamiento. Años de evolución Normalmente después de 10 años de evolución de una diabetes es necesario instaurar un tratamiento combinado con un segundo o tercer fármaco oral, o dos fármacos orales con insulina. Los inhibidores DPP4 son fármacos muy seguros y se pueden asociar en doble y triple terapia a metformina y sulfonilurea. Además, pueden administrarse en triple terapia junto a insulinas basales, ya que son muy fáciles y cómodos de utilizar favoreciendo el cumplimiento terapéutico. No modifican el peso, pueden usarse en la insuficiencia renal y ofrecen una seguridad cardiovascular. Únicamente no pueden emplearse en la insuficiencia hepática, en la diabetes tipo 1 y en la secundaria a pancreatitis. En la revisión de la guía ADA 2018 se propone la elección de tratamiento centrándose en el paciente, eligiendo los fármacos antidiabéticos según la eficacia, el riesgo de hipoglucemia, antecedentes de enfermedad cardiovascular, arteriosclerótica, influencia en el peso, efectos a nivel renal, vía de administración, efectos secundarios, coste y preferencias del paciente. Con los estudios de no inferioridad cardiovascular se recomienda utilizar fármacos antidiabéticos con mayor impacto en la prevención cardiovascular, como los agonistas GLP-1, y en la reducción de la mortalidad, como los inhibidores SGLT-2, en pacientes con enfermedad cardiovascular previa en los que no se consiguen objetivos de HbA1c con modificación del estilo de vida y metformina. Control estricto Por su parte, la Sociedad Española de Diabetes propone un control muy estricto en las primeras fases de la diabetes con una HbA1c < 6,5%, que supone glucemias en ayunas <125mg/dL y postprandiales 145mg/dL. Puede condicionar su uso la presencia de efectos adversos, sobre todo, hipoglucemia. Las exigencias en objetivos de glucemia se flexibilizan en los pacientes con alta morbilidad; es decir, con riesgo cardiovascular, mayor edad, más años de evolución de la diabetes, ingesta irregular, hipoglucemia inadvertida, insuficiencia renal, falta de adherencia al tratamiento, limitaciones personales y fragilidad. En estos casos la exigencia sería una HbA1c por debajo de 8% con una basal <140mg/dL y postprandial < 200mg/dL. En la guía de la RedGDPS se establecen varias vías de entrada en el enfoque de tratamiento del paciente diabético. Por un lado, atendiendo a la HbA1c <8%, entre 8 y 10% y >10%. En el primer caso, se inicia con dieta; si no se consigue control, se añade metformina y si persiste la falta de control se complementa con sulfonilurea, IDPP-4, pioglitazona o iSGLT-2, y si tampoco hay control añadir un tercer fármaco oral o insulina o agonista GLP-1. En el segundo caso, directamente se trata con metformina y si el paciente está sintomático hacer terapia dual con insulina y en este caso si no hay control se procedería a pasar al tercer nivel de tratamiento con un tercer fármaco oral o agonista GLP-1. En el tercer caso, aún si está asintomático se trata con metformina y sulfonilurea o iDPP-4 directamente y si no hay control se pasa a tercer nivel de tratamiento. Por otro lado, se abordaría el tratamiento atendiendo a la situación clínica predominante en el paciente. Si hay insuficiencia renal inicialmente se trata con iDPP-4, si no hay control se asocia repaglinida o pioglitazona y si tampoco se controla se pasa a tercer nivel de tratamiento. Si el paciente es mayor de 75 años o presenta fragilidad, se inicia con metformina, en segundo escalón se asocia iDPP-4 y si no se controla entraríamos en tercer escalón de tratamiento. Y si existe una obesidad grado 2 con un IMC >35, de inicia se trata con metformina y si no hay control en segundo escalón se utiliza agonista GLP-1 0 ISGLT-2, y si tampoco se controla se pasaría a un tercer nivel de tratamiento con insulina. Todo es para conseguir unos objetivos de HbA1c que van a depender fundamentalmente de la edad, si existen complicaciones o comorbilidades y años de evolución de la diabetes. Pacientes <65 o 65 años sin complicaciones deben mantener una HbA1c < 7%, mientras que si llevan más de 15 años de evolución de la enfermedad o tienen comorbilidades graves se permite <8%. Pacientes añosos Los pacientes entre 66 y 75 años con menos de 15 años de evolución y sin complicaciones se les exige una HbA1c <7%, si llevan más de 15 años una HbA1c entre 7 y 8%, y si tienen complicaciones una HbA1c menor de 8,5%. Por último, si el paciente es mayor de 75 años se acuerda permitir una HbA1c inferior al 8,5%. En los pacientes con diabetes tipo 2, la resistencia a la insulina suele mantenerse en el curso de la enfermedad, pero se puede modificar cambiando del estilo de vida y con algunos fármacos. Sin embargo, el fallo progresivo de secreción de insulina obliga a un aumento progresivo de dosis y número de fármacos para mantener cifras aceptables de glucemia. En ancianos frágiles, pacientes con enfermedad de larga evolución (> 10 años), historia de hipoglucemias graves, complicaciones microvasculares y macrovasculares, comorbilidades, esperanza de vida reducida y/o, problemas biopsicosociales puede ser razonable mantener un objetivo de HbA1c de 7,6-8,5 %. En todos los casos, resulta prioritario como objetivo evitar tanto las hipoglucemias como las hiperglucemias sintomáticas, mantener la presión arterial por debajo de 150/90 mmHg y debe evitarse reducir la presión arterial por debajo de 120/70 mmHg. En estos pacientes en la combinación se debe incluir además de metformina inhibidores de DPP-4. Parece razonable en este tipo de paciente esperar 6 meses por encima de las cifras objetivo para indicar triple terapia Por otro lado, se recomienda control estricto en pacientes con diabetes con pocos años de evolución (< 10 años), jóvenes, con enfermedad cardiovascular establecida, buscando HbA1c entre 6,5-7 %. En estos pacientes el objetivo prioritario en el tratamiento debe de ser además de metformina el uso de fármacos que sean capaces de proteger del deterioro la célula Beta, el abandono del hábito tabáquico y el control de la presión arterial y los lípidos. En cuanto a la insulina, se añade a un paciente en doble o triple terapia si no se alcanzan los objetivos de control. La derivación al especialista normalmente se hace cuando son pacientes con insuficiencia renal grave, pacientes mal controlados aun estando en triple terapia, ante la aparición de complicaciones cardiovasculares o neurológicas en estos pacientes. Combinaciones frecuentes Los iDPP4 son fármacos muy eficaces y seguros, no modifican el peso y se pueden utilizar en pacientes con insuficiencia renal, aunque algunos requieren ajuste de dosis, presentan seguridad cardiovascular y son muy bien tolerados por lo que hay  una buena adherencia al tratamiento y alta cumplimentación. Como inconveniente es que su coste es más alto que otros tratamientos. Las asociaciones que más se emplean son metformina más un iDPP-4 y sulfonilureas, metformina más un iDPP-4 y glitazonas, y metformina más un iDPP-4 y glinidas. En este contexto hay que recordar que entre el 30 y el 50 por ciento de los pacientes están con triple terapia; aunque esta cifra varia en función del cupo. Cuando la triple terapia con antidiabéticos orales no consigue los objetivos se debe incluir una insulina basal como parte del tratamiento o un análogo GLP1. Para la elaboración de este artículo se ha contado con la colaboración de los doctores Antonio Manuel Henriquez Martínez Odra, Susana Duce Tello, Begoña Rollán Arribas, Olga García Vallejo y Manuel Jesús Frías Vargas, del Centro de Salud de Comillas, y Mª Teresa Rubio Rubio, Soledad Escolar Llamazares y Cristina Casado Rodríguez.