Investigadores de la Universidad de California en San Francisco (UCSF, en sus siglas en inglés) han logrado capturar y analizar células de tumores metastásicos y han visto que son muy diferentes a las de los tumores primarios, según los resultados de un trabajo que publica la revista 'Nature'.
Los autores de este trabajo, realizado a partir de tumores de cáncer de mama humanos implantados en modelos experimentales, han descrito la forma en que estas células cancerosas escapan por el torrente sanguíneo y comienzan a formar tumores en otras partes del cuerpo.
Y han visto que los programas genéticos expresados en estas células son muy diferentes de los tumores primarios en los que se originan e incluyen genes normalmente expresados en las células madre de la glándula mamaria. Unas diferencias que, según los autores, plantearía la necesidad de usar fármacos distintos para su eliminación.
'Hasta ahora, nos hemos centrado en el desarrollo de fármacos que reduzcan los tumores primarios de mama. En general, no se trabaja en el ámbito de la metástasis y esto deja a las pacientes expuestas a la recurrencia', ha explicado Zena Werb, autora principal del estudio.
En cuestión de segundos una célula cancerosa se desprende de un tumor, se desliza por el torrente sanguíneo y rápidamente se aloja en otros lugares del cuerpo. Estos colonizadores pueden convertirse en un cáncer metastásico mortal o permanecer latentes durante años y provocar una recurrencia décadas después de la extirpación del tumor primario.
De hecho, las metástasis causan la gran mayoría de las muertes por cáncer, pero sus pequeñas semillas son tan difíciles de rastrear que pocos han logrado estudiarlas. 'Nadie sabe realmente cómo estas semillas latentes pueden sobrevivir de incógnito durante décadas', ha señalado Devon Lawson, otra de las autoras.
Anteriores trabajos de grupo de Werb habían encontrado un subconjunto de células en los bordes de los tumores de cáncer de mama que parecía estar preparado para producir metástasis. Su estrecho contacto con el torrente sanguíneo y con las proteínas en el microambiente tumoral circundante activaría programas genéticos similares a los de las células madre mamarias, aquellas que permiten la formación de los pechos durante la pubertad y el crecimiento durante la lactancia.
Estos genes para la autoreplicación podrían hacer que estas células fueran particularmente aptas para generar nuevos tumores en otras partes del cuerpo. Así, el reto para los investigadores era atrapar las células en el acto.
En el nuevo estudio, los autores trasplantaron células tumorales humanas en modelos experimentales. Luego aplicaron un nuevo método, utilizando citometría de flujo que permite capturar células metastásicas humanas individuales cancerosas durante su viaje a través de la sangre del individuo o en otras partes de su cuerpo. A continuación, utilizaron una tecnología de microfluido para caracterizar los genes activos en estas células.
'Hemos sido capaces de ver la expresión de genes a un nuevo nivel de resolución. Podríamos coger 12 células metastásicas del cerebro y decir qué tienen de especial esas células', ha explicado Lawson, que vio algo 'realmente único' sobre las células metastásicas a medida que llegan a tejidos distantes.
El equipo comparó los patrones de expresión génica en células cancerosas humanas presentadas en los diferentes órganos de los individuos modificados y encontró marcadas diferencias entre las primeras etapas y las colonias metastásicas más avanzadas.
En metástasis que ya habían crecido y se habían extendido por todo un órgano, la actividad de los genes de las células cancerosas se parecía mucho a la del tumor primario que había sido trasplantado en los individuos, aunque con características sutilmente diferentes específicas del nuevo órgano, ya fuera linfático, hígado, pulmón o cerebro.
En contraste, las metástasis en fase inicial y las células cancerosas que viajan a través de los genes de expresión sanguínea --normalmente activos en las células madre mamarias-- son muy distintas de las células tumorales primarias. Además, estas células semilla expresan genes específicos que les permiten mantenerse en estado latente y ser relativamente inmunes a la muerte celular. Esto podría ayudar a las colonias metastásicas a sobrevivir en ambientes nuevos y hostiles.
Además, para demostrar lo valiosa que es la información sobre la expresión génica de la metástasis en el desarrollo de fármacos, y dado que las células metastásicas que se diferencian en tumores secundarios mostraron alta expresión de genes cMYC y CDK2, los investigadores trataron a 24 individuos modificados con el fármaco dinaciclib, un medicamento inhibidor de CDK.
Mientras que el 44 por ciento de los individuos de control (11 de 25) desarrolló tumores secundarios en el plazo de cuatro semanas, los investigadores solo pudieron encontrar células metastásicas en un ratón tratado con el fármaco (es decir, un 4 por ciento).
Werb hace hincapié en que lo que se quiso demostrar con este experimento no era si dinaciclib era un fármaco ideal contra la metástasis. El punto clave es que el medicamento logró casi eliminar la metástasis sin reducir el tumor primario, señala.
'Si este fármaco se hubiera probado solo en tumores primarios, habríamos dicho que no funciona. La conclusión -añade- es que hay que buscar nuevos fármacos que se centren en la metástasis si queremos acabar con ella', ha reconocido.