Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, en Estados Unidos, han identificado un gen que, cuando funciona adecuadamente, parece reducir el riesgo de insuficiencia cardiaca y mejorar los resultados del tratamiento, destacando un posible objetivo para el desarrollo de nuevos fármacos….
Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, en Estados Unidos, han identificado un gen que, cuando funciona adecuadamente, parece reducir el riesgo de insuficiencia cardiaca y mejorar los resultados del tratamiento, destacando un posible objetivo para el desarrollo de nuevos fármacos. El gen codifica una proteína que se identificó por primera vez cuando se vio que la forma mutada causa narcolepsia.
El cuidado de los pacientes con insuficiencia cardiaca cuesta a Estados Unidos unos 40.000 millones al año, según Euan Ashley, profesor asociado de Medicina Cardiovascular de Stanford. A pesar del enorme impacto de la enfermedad, se han desarrollado pocos nuevos tratamientos y los existentes producen respuestas variadas entre los pacientes.
Un desafío importante para el desarrollo de nuevos tratamientos ha sido la falta de genes que puedan ser realmente asociados con la insuficiencia cardiaca. Por ello, Ashley, uno de los autores principales del trabajo, tiene la esperanza de que el nuevo hallazgo, que se describe en el número de 'Journal of the American College of Cardiology', abrirá las puertas a la evaluación de posibles tratamientos.
El director de la investigación, Marco Pérez, profesor asistente de Medicina Cardiovascular en Stanford, explica que el trabajo fue motivado al observar que los pacientes individuales con insuficiencia cardiaca a menudo responden de manera diferente a los mismos tipos de intervenciones médicas.
'Hemos notado que algunos pacientes con insuficiencia cardiaca que reciben terapia médica responden muy bien --dice Pérez--. Su función cardiaca mejora dramáticamente con medicamentos. Mientras que otros pacientes, a pesar de la terapia médica, siguen empeorando y requieren trasplante'. Por ello, se preguntó si había razones genéticas para estas discrepancias.
El equipo caracterizó el genotipo de los pacientes con insuficiencia cardiaca en los extremos de respuesta al tratamiento, los que tenían las mejores y peores respuestas a la terapia, y combinó estos resultados con los datos de expresión génica de tejido cardiaco humano disponibles a partir de un gran conjunto de datos de acceso público. Al combinar una variedad de aproximaciones, incluyendo modelización en red, que analiza la relación entre los genes, los autores buscaron variantes genéticas asociadas con la salud del corazón.
Intrigado por que sus análisis destacaron un gen cerca de la región de codificación de la proteína del receptor de la orexina, que es conocida por estar involucrada en el control del sueño, el apetito y la presión arterial, el equipo investigó más a fondo. A través de una serie de experimentos, los científicos concluyeron que el gen probablemente regula la cantidad del receptor que se fabrica en una célula.
Entonces, estos expertos buscaron evidencia de que el receptor de orexina podría estar involucrado en la función del corazón y vieron que su expresión fue mayor en el tejido del corazón humano enfermo. Los investigadores se preguntaron si esto podría significar que el receptor y su pareja de unión, la orexina, tienen una función protectora en el corazón.
'Encontramos este nuevo receptor que parecía muy prometedor -apunta Ashley--. Pero de lo que estoy más orgulloso es de que el equipo no se detuvo ahí, sino que pasó a validarlo en otro conjunto de datos, explorando su mecanismo en modelos celulares y luego probando el efecto en varios modelos diferentes de ratones'.
Con un modelo de ratón que imita la insuficiencia cardiaca a través de niveles elevados artificialmente de adrenalina, los autores examinaron el papel del receptor y la orexina. Estos expertos vieron que si daban orexina a los ratones con corazones defectuosos, estos ratones mostraron mejor función cardiaca sistólica -relativa a la fase de contracción de un latido del corazón-- que los roedores que no recibieron la orexina.
Los ultrasonidos de los corazones en un grupo diferente de ratones, que habían perdido el receptor de orexina, mostraron que estos animales tenían una mayor disfunción cardiaca diastólica -- la fase de relajación de un latido del corazón--, otra pista que sugiere que el receptor es importante para un corazón sano.
'Lo emocionante es que este gen está en un eje neurohormonal completamente diferente, un camino completamente distinto a lo que se ha estudiado anteriormente -destaca Pérez--. Nadie había estudiado jamás la función cardiaca en relación con este gen'.
El proyecto fue seleccionado para recibir financiación del programa SPARK de Stanford, una iniciativa de desarrollo de medicamentos y diagnóstico que apoya la investigación con potencial para pasar del laboratorio al tratamiento de los pacientes.
Pérez, cuyo trabajo le valió el reconocimiento como finalista para el Premio 2013 de la Asociación Americana del Corazón en la categoría de joven investigador, dice que es optimista de que explorar el papel de este receptor en el corazón podría aportar nueva información que puede dar lugar al desarrollo de nuevas terapias.
El vínculo del receptor de orexina con la narcolepsia fue identificado en 2000 por un grupo de investigación que incluyó a Emmanuel Mignot, profesor de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento, pero el nuevo estudio indica por primera vez que el gen y el receptor están relacionados con la insuficiencia cardiaca.
Pérez, Ashley y su equipo están dispuestos a hacer más estudios para explorar este enlace. 'La conexión entre el sueño y el corazón es fascinante', afirma Ashley. De hecho, el hallazgo ha planteado la cuestión de si los medicamentos para el insomnio que funcionan mediante el bloqueo de la función del receptor de orexina podría dañar el corazón, algo todavía sin estudiar, añade Pérez.
'Ya sabemos que la apnea del sueño es mala para el corazón --recuerda Ashley--. Una de las cosas que ahora tenemos con la esperanza de hacer es analizar la función cardiaca en pacientes con narcolepsia'.