En total, se estima que en España existen más de 3 millones de personas con enfermedades poco frecuentes. Según datos de la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER), existen alrededor de 10.000 personas afectadas por diversos tipos de anemia (talasemia, células falciformes…), cerca de 6.000…
En total, se estima que en España existen más de 3 millones de personas con enfermedades poco frecuentes. Según datos de la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER), existen alrededor de 10.000 personas afectadas por diversos tipos de anemia (talasemia, células falciformes...), cerca de 6.000 afectadas de Esclerosis Lateral Amiotrófica, mas de 4.000 enfermos afectados de Fibrosis Quística, unos 5.000 casos de Esclerodermia, 3.000 enfermos afectados de Miopatía de Duchenne, 2.500 casos de Síndrome de Tourette, 2.000 casos de Osteogénesis Imperfecta, 1.000 casos de patologías mitocondriales, de 250 a 300 afectados por leucodistrofias, 200 casos de la Enfermedad de Wilson, 100 casos de la Enfermedad de Pompe, 150 casos de Anemia de Fanconi, 80 casos del Síndrome de Apert y 6 casos del Síndrome de Joubert.
El problema no es ya que se las clasifique como enfermedades de baja prevalencia, por lo que apenas reciben la atención necesaria, sino que suelen ser patologías graves, crónicas, degenerativas y discapacitantes. con la consiguiente carga social, sanitaria y económica -de por vida- puesto que suelen presentarse en la infancia o adolescencia.
En casi la mitad de los casos el pronóstico vital está en juego, ya que a las ER se le puede atribuir el 35 por ciento de las muertes antes de un año, el 10 por ciento entre 1 y 5 años y el 12 por ciento entre los 5 y 15 años.
Diagnósticos tardíos y erróneos
La falta de información de calidad y el escaso conocimiento científico debido a la baja frecuencia de estas enfermedades hace que no se puedan tener casos suficientes para adquirir experiencia por parte de los profesionales. Lo cual dificulta no sólo el tratamiento, que suele ser inexistente o de baja accesibilidad, sino también los estudios sobre estas enfermedades.
El Estudio ENSERio (FEDER 2009) reveló que en más de un 21 por ciento de los casos el diagnóstico tarda en llegar diez años o más. Durante este tiempo la enfermedad se agrava sin que los pacientes (y su familia) hayan recibido apoyo o tratamiento.
El Dr. Francesc Palau, director científico del CIBER de Enfermedades Raras, apunta que 'a esta falta de cuidados y de apoyo en el momento del diagnóstico hay que sumar las consecuencias sociales adversas, la dificultad y la falta de equidad en el acceso al tratamiento, la rehabilitación y la pérdida de confianza en los servicios médicos, y cierto desinterés por parte de los profesionales de la salud'. En España, el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) actúa como referente en la coordinación y estímulo de la investigación en ER.
Junto con el sector productivo biofarmacéutico, los grupos de investigación CIBERER (ubicados en los principales hospitales de España) llevan a cabo ensayos clínicos, y existen acuerdos de colaboración para el desarrollo de soluciones terapéuticas y de diagnóstico.
Además de su labor investigadora, desde CIBERER realizan tareas asistenciales en consultas clínicas y servicios de diagnóstico. Asimismo, la estructura cooperativa del CIBERER facilita el traslado a la práctica clínica de los resultados generados por los grupos de investigación básica.
'Entre nuestros objetivos están la resolución de problemas de asistencia sanitaria en ER y la trasferencia de la investigación a la sociedad y el sector productivo', explica Carmen Ayuso, investigadora del CIBERER.
El centro tiene una estructura en red y presencia en ocho comunidades. Cuenta con 60 grupos: 41 básicos, 19 clínicos, 700 investigadores (28 instituciones), y 7 programas de investigación.
Modelo integrador de atención sanitaria
Las ER requieren un tratamiento global en el que participe el pediatra o el médico de familia en AP, los especialistas de AE, la atención de enfermería y fisioterapia, y los servicios sociales y el apoyo psicológico.
Esta atención integral requiere para muchos pacientes, especialmente aquellos en los que la enfermedad afecta a varios órganos o sistemas, un acercamiento desde múltiples perspectivas, con la participación de diversos especialistas con una única coordinación que los integre.
Para ello se ha creado la Estrategia en Enfermedades Raras del Sistema Nacional de Salud en la que participan expertos de sociedades médicas científicas, asociaciones de pacientes y representantes de las comunidades autónomas. En el documento de la Estrategia se contemplan distintos aspectos para abordar por parte de la atención sanitaria dependiente de las consejerías de Sanidad o Salud de los gobiernos autónomos.
Las cuestiones fundamentales que se abordan son los registros y la clasificación de las ER. el diagnóstico precoz y la prevención. la atención integral, multidisciplinaria y sociosanitaria. el desarrollo de la investigación. la formación del personal sanitario, y el desarrollo de sistemas de información.
Redes cooperativas
Dentro de las ER, la Anemia de Fanconi es una enfermedad hematológica rara, caracterizada por el desarrollo gradual de pancitopenia (disminución de las tres series celulares sanguíneas a la vez, hematíes o glóbulos rojos, leucocitos o glóbulos blancos y plaquetas), y se asocia con frecuencia a diversas anomalías congénitas.
Se hereda como un rasgo genético autosómico recesivo, con una prevalencia de 1-5/1.000.000 de habitantes y una frecuencia de portadores estimada en 1/300. A pesar de su gravedad, esta enfermedad hereditaria es muy poco conocida entre la sociedad, ya que son pocos los casos descritos en la población. En España se sospecha que existen alrededor de 150/170 familias afectadas.
El tratamiento para los pacientes con AF es el trasplante de médula ósea a partir de un donante familiar compatible. Pero las probabilidades de que un miembro de la familia del enfermo sea histocompatible con éste son pequeñas. Por ello, hospitales y laboratorios de investigación biomédica trabajan para encontrar nuevas oportunidades de curación. El trasplante de células de sangre de cordón umbilical o la terapia génica son ejemplos recientes de nuevas posibilidades que se abren en el tratamiento.
Las investigaciones sobre AF han puesto de manifiesto que aunque los pacientes AF tienen mucho en común clínicamente, existen al menos ocho genes que pueden ser los responsables de la misma enfermedad, definiendo así ocho grupos de complementación diferentes para los grupos de complementación A, C, D1, D2, E, F, G, L.
Muchos laboratorios están estudiando la función de las proteínas que codifican estos genes, así como las posibilidades de transferir genes AF sanos en las células de los pacientes AF.
Las mutaciones en el gen A se producen en el 65 por ciento de los casos, en el gen C en el 15 y en el gen G en alrededor del 10 por ciento, pero estos porcentajes varían según la población.
Se espera que pronto se pueda comprender cómo un defecto en alguna de estas proteínas da lugar a los variados síntomas de AF. Esto facilitará el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas y de trasplante para los pacientes AF.
En los últimos años los científicos han identificado y manufacturado sustancias conocidas como factores de crecimiento hematopoyéticos. Estos factores (que ya están presentes en el cuerpo normal) estimulan la producción de células del sistema sanguíneo.
Actualmente, según cita el Dr. Juan A. Bueren, jefe de la División de Hematopoyesis y Terapia Génica del Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT) y del Grupo del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), existen tres avances importantes en el campo de la AF: 'el trabajo que está llevando a cabo el Dr. Jordi Surrallés en la Universidad Autónoma de Barcelona, con la caracterización de nuevos genes implicados en la enfermedad para entender la ruta de la AF. el desarrollo de nuevas terapias génicas con ayuda europea y del Ministerio de Sanidad para poner en marcha nuevos ensayos, y la investigación clínica que aporta mejoras técnicas como el trasplante hematológico'.
Además, Bueren destaca que se haya creado un Registro Nacional de Pacientes de Anemia de Fanconi que posee todos los requisitos de seguridad y confidencialidad requeridos por la legislación vigente. 'Ahora mismo las probabilidades de éxito de los donantes no emparentados son muy limitadas, pero se está mejorando significativamente, y así será con los protocolos estandarizados para el trasplante, homogéneos y optimizados', añade el experto.
De hecho, se está desarrollando un protocolo de consenso para el trasplante de pacientes AF a partir de donantes familiares y no relacionados.
Además de las técnicas de transferencia genética, se está avanzando con las investigaciones en terapia génica a nivel europeo y con una buena ayuda por parte del Ministerio, de hecho se están realizando dos ensayos clínicos que permitirán hacer correcciones de células al cien por cien'.
Estos dos grupos españoles son una referencia mundial en el campo de la AF y sus proyectos van en dos direcciones: hacer células que no sean tan tumorogénicas o en las que se pueda controlar la tumorogénesis, y generar progenitores hematopoyéticos que sean más parecidos a la célula madre hematopoyética del adulto.
Otra de las grandes aportaciones para el tratamiento y la curación de la AF es el proyecto Fancogene, puesto en marcha, financiado y coordinado por Genoma España, cuyo objetivo principal era implementar los métodos de diagnóstico y confirmación, valorar el riesgo de cáncer en portadores y desarrollar terapias para los pacientes (Tabla 1).
Gracias a Fancogene se han consolidado redes de colaboración entre grupos de investigación biológica y médica, y se han implementado mejores métodos de diagnóstico, pronóstico y tratamiento de la enfermedad.
Por ejemplo, ahora se realiza el diagnóstico a todos los niveles (citogenético, subtipaje, estudios mutacionales) y se practican estudios de correlación fenotipo-genotipo que permitirán aplicar protocolos de tratamientos específicos a los pacientes.
Además se han identificado miRNA desregulados, proteómica diferencial y alteraciones en citoquinas en pacientes Fanconi. Se ha determinado la red de interacciones de las proteínas FA y su papel en predisposición al cáncer de mama.
También se han determinado las mutaciones de los genes FANC que confieren un elevado riesgo predisposición a cáncer de mama y se ha confirmado una incidencia de portadores de AF 6-7 veces superior en la población gitana que en la población control, lo cual tiene una importante implicación para realizar consejo genético.
Por otro lado, se ha demostrado la eficacia de la terapia génica en modelos animales y se ha conseguido la designación de medicamento huérfano de la EMEA.
La Comisión Europea declaró en diciembre de 2011 el 'Vector lentiviral conteniendo gen de la anemia de Fanconi A (FANCA)' como un nuevo medicamento huérfano para el tratamiento de pacientes con anemia de Fanconi del tipo A.
El vector desarrollado pertenece a la familia de los lentivirus, de mayor seguridad y eficacia respecto a los vectores usados en los primeros protocolos de terapia génica.
Una vez corregido el defecto genético de las células madre hematopoyéticas, éstas serán reinfundidas en los pacientes, con objeto de rescatar y/o prevenir el fallo de médula ósea, que aparece en la inmensa mayoría de estos pacientes.
De modo que el medicamento corrige el déficit genético presente en las células madre de los afectados, eliminando la necesidad de un trasplante de médula ósea y el riesgo de rechazo de estas intervenciones.
En la designación de este medicamento huérfano, obtenida por el CIBERER y el CIEMAT, han colaborado Genoma España, la Fundación Botín, y otras instituciones como la Asociación Española de Anemia de Fanconi, el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, la Universidad de Autónoma de Barcelona, y las empresas Genzyme y Pharmamar.
Investigación traslacional
Otra ER en la que se están consiguiendo grandes logros es la Distrofia Miotónica, una enfermedad hereditaria que provoca problemas neuromusculares degenerativos tales como debilidad muscular, problemas en la relajación de contracciones musculares voluntarias y arritmias cardíacas, entre otros síntomas.
Su frecuencia mundial es de 1 caso en 8.000 personas, afecta a uno de cada 20.000 nacidos en Europa y su origen está en un tipo de mutación en el gen DMPK en el material genético de la persona afectada.
El gen mutante causante de la DM1, una expansión del trinucleótido CTG CAG en el gen DMPK, es variable y el tamaño de ésta muestra una correlación directa con la gravedad de la enfermedad e inversa con la edad de inicio.
Las formas clínicas que se reconocen, clásica en el adulto joven o de mediana edad, congénita (muchas veces neonatal) y paucisintomática en adultos, ofrecen perfiles etiopatogénicos, cronobiológicos, clínicos y de gravedad diferentes en la historia natural de cada uno de los miembros de la familia, todos ellos portadores de la misma mutación.
En las familias afectadas se da el fenómeno de anticipación, definido como el inicio progresivamente más precoz de los síntomas en las generaciones siguientes, de tal manera que la aparición es cada vez más precoz y grave entre los miembros de una misma familia.
También en este campo, el conocimiento conseguido durante los últimos años sobre la ruta patogénica que ocurre en DM1 (y DM2) ha permitido el inicio de programas de investigación con el objetivo principal de buscar nuevos medicamentos efectivos contra esta enfermedad.
El mayor hito que se ha conseguido con respecto a la DM1 ha sido el descubrimiento por parte de un grupo de investigadores de la Universidad de Valencia de una molécula para el tratamiento de la Distrofia Miotónica. La molécula descubierta, denominada abp1, actúa de un modo novedoso según explica Rubén Artero, titular del Departamento de Genética de la Universidad de Valencia y coordinador científico del proyecto CETEGEN 'impulsado por Genoma España-, y gracias al cual se han descubierto nuevas dianas terapéuticas para las Distrofias Miotónicas por medio de la genómica funcional (Tabla 2).
'Es la primera molécula conocida que es capaz de unirse al gen mutado y bloquear la formación de una estructura que impide su correcta expresión', explica el profesor.
El descubrimiento de abp1 supone añadir una nueva molécula al arsenal de aproximaciones terapéuticas que ya se ensayan en animales de experimentación.
No obstante, los investigadores señalan que 'el desarrollo de abp1 hasta un potencial tratamiento clínico requerirá años de trabajo y que la molécula continúe mostrando baja toxicidad y buena eficacia en nuevos y más exigentes ensayos biológicos'.
Los resultados de la investigación, en la que han participado científicos de la Unidad Asociada del Consejo Superior de Investigaciones Científicas - Centro de Investigación Príncipe Felipe de Valencia, se han publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences of USA (PNAS USA).
Lo realmente importante no es sólo el hallazgo (que lo es) sino que la investigación ya se ha transferido al sector productivo gracias a la empresa Valentia Biopharma, una spin-off de la Universidad de Valencia donde se han transferido más de doce años de investigación innovadora del Laboratorio de Genética Molecular del Desarrollo y Modelos Biomédicos.
Este laboratorio de investigación biofarmacéutica del Parc Científic de la Universitat de València está especializado en el descubrimiento de fármacos empleando la mosca del vinagre Drosophila melanogaster como organismo para la experimentación, porque 'tienen un alta capacidad de mutación genética, además de su baja variabilidad y coste', explica Rebeca Lucas, socia fundadora de Valentia Biopharma. Para ello utilizan una plataforma de screening in vivo automatizada de fabricación propia.
CETEGEN agrupó 8 equipos de investigación nacionales. Entre sus contribuciones científicas destacan el desarrollo de una herramienta biotecnológica para el cribado de fármacos: Modelo de Drosophila que reproduce la enfermedad. tecnologías punteras como las plataformas de última generación para cribados de alto rendimiento o chips de DNA, para medir el estado transcripcional de gran parte del genoma de Drosophila, y los rastreos químicos en organismos modelo para identificar moléculas potencialmente terapéuticas.
Gracias a la investigación se han identificado 9 eventos de splicing alternativo (con el método FRET) y 2 cambios de expresión global de genes como componentes críticos para entender el mecanismo de patogénesis de la DM. También se han realizado test de RNAi identificando 34 genes potencialmente implicados en rutas de toxicidad de las expansiones de tripletes CTG.
Asimismo, se han testado 2.760 compuestos de todas las librerías (químicas y biológicas) aportadas al proyecto y los compuestos preliminarmente positivos están en proceso de confirmación.
En definitiva, el proyecto ha permitido la integración de grupos básicos y clínicos facilitando la investigación traslacional en distrofias miotónicas y ha cumplido con creces sus objetivos: lograr una descripción completa, a nivel genómico, de las alteraciones moleculares que provoca el secuestro de la proteína MBNL en el núcleo al expresarse la mutación CTG, averiguar los mecanismos de control de la expresión del gen MBNL, desarrollar un diagnóstico basado en las consecuencias de la expresión de la mutación humana a nivel RNA y, finalmente, desarrollar un modelo de la enfermedad que sirva para buscar compuestos potencialmente efectivos para el tratamiento de la enfermedad.
¿Se puede pedir más? Sí, los expertos se muestran optimistas a la vista de los resultados y coinciden con Bueren al considerar que 'somos un país ejemplar en cuanto a la organización para avanzar en temas de investigación traslacional básica'.