Ensayos clínicos con medicamentos: ¿Podemos ser más eficientes? ¿Hacia dónde vamos?

Dra. Isabel Krsnik Castelló. Dra. en Medicina y Cirugía, médico especialista en Hematología y Hemoterapia, Servicio de Hematología, Hospital Universitario Puerta de Hierro-Majadahonda, Madrid. Dra. Isabel Salcedo. Diplomada universitaria en Enfermería, Máster en Salud Pública y Epidemiología y doctora en Medicina y Cirugía. Coordinadora de ensayos clínicos del Servicio de Farmacología Clínica, Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda, Madrid. Si bien el objetivo principal de los ensayos clínicos es la obtención de los datos necesarios para la aprobación del medicamento en una indicación determinada, existen beneficios adicionales para los participantes en estas investigaciones. La participación en ensayos permite al médico que no se dedica primariamente a la investigación participar en foros científicos más amplios, mantenerse al día y en contacto con compañeros de otros centros y países, contrastando y mejorando sus prácticas asistenciales. El hecho de que un investigador y centro sanitario participen en estos ensayos es una garantía de calidad y de excelencia de cara al usuario. Asimismo, en muchas ocasiones, la participación en un ensayo permite ofrecer a los pacientes acceso a nuevos medicamentos. Por otro lado, los ensayos clínicos con medicamentos están subvencionados con cantidades variables por los patrocinadores de los mismos. La retribución recibida por este trabajo adicional, que se añade al asistencial, supone una compensación justa para los profesionales implicados y para los centros que prestan sus instalaciones. Permite además financiar las Fundaciones de Investigación Hospitalaria necesarias para gestionar las actividades administrativas de estos acuerdos y la contratación de personal de apoyo a la investigación clínica. Así pues, los ensayos clínicos patrocinados se convierten en una pieza básica de un engranaje que debe facilitar la realización de la investigación en el ámbito hospitalario, no solo la patrocinada por las compañías farmacéuticas sino también la organizada por grupos cooperativos y/o sociedades científicas, así como la financiada en convocatorias públicas. Para finalizar, la utilización de fármacos suministrados sin coste para el centro en el seno de un ensayo clínico supone un ahorro sustancial en el gasto farmacéutico. ¿Cómo se organizan los ensayos clínicos con medicamentos en la práctica clínica? Para poner en marcha un ensayo clínico con medicamentos, tanto si el patrocinador es una sociedad científica como si es una compañía farmacéutica, se requiere la elaboración de un protocolo de investigación por un grupo de expertos con conocimientos en la materia que recaban a su vez las opiniones necesarias de grupos científicos, clínicos, agencias reguladoras, asociaciones de pacientes y otros. El patrocinador decide a qué centros se les ofrece el ensayo en base a la experiencia de los mismos y otros factores que avalan la idoneidad del equipo investigador (EI) y el centro. El EI propone a los colaboradores para llevar a cabo el ensayo en el centro y justifica los gastos extraordinarios al mismo si los hubiera. El protocolo y la documentación requerida al EI se presentan ante un Comité Ético de Investigación Clínica (CEIm) que valora y aprueba el ensayo, si lo cree conveniente, y ante la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Las Fundaciones de Investigación de los Hospitales se encargan posteriormente de los aspectos contractuales y económicos de puesta en marcha y seguimiento del ensayo. Los patrocinadores delegan habitualmente todos los aspectos prácticos de los ensayos desde el desarrollo de cuadernos de recogida de datos (CRD), monitorización, actividades de farmacovigilancia y, cada vez con más frecuencia, la elaboración del protocolo de investigación y la selección de los equipos investigadores en empresas externas dedicadas a la gestión y el manejo de ensayos denominadas CRO (“Contract Research Organization”). Estas empresas, a su vez, subcontratan a menudo la gestión de los aspectos puramente administrativos, como la presentación de la documentación, a los CEI y/o Agencias Reguladoras, la tramitación de los contratos con las Fundaciones o los pagos a pacientes y/o equipos investigadores. Además, la gestión de aspectos puntuales como la logística de muestras biológicas y otras pruebas diagnósticas, como pruebas de imagen, ECG o cuestionarios para la recogida de variables de resultados reportados por los pacientes, se delegan a su vez en compañías dedicadas exclusivamente a estas tareas denominadas proveedores o “vendors”. Todo este proceso debe ajustarse a las normas de buena práctica clínica (BPC, GCP por sus siglas en inglés) cuyo fin es garantizar la ética, calidad y veracidad de los datos obtenidos. Ensayos clínicos con medicamentos en la práctica clínica: problemas actuales El problema de fondo de la organización actual de estos ensayos es que todos los estamentos implicados, desde patrocinador hasta CRA o monitor, pasando por “vendors” o fundaciones de investigación, funcionan generando trabajo al EI, consistente en actividades meramente burocráticas que no aportan ningún valor añadido y que han perdido su relación con el objetivo original del ensayo clínico y su necesario control. A modo de ejemplo, exponemos algunos problemas concretos: Protocolo El patrocinador es el responsable directo del protocolo del ensayo tanto en el fondo como en la forma. Los EI hemos ido observando en los últimos años una complejidad creciente en el diseño de los protocolos, con notable inflación de variables secundarias, alejadas de la práctica habitual, y algunas de ellas de cuestionable análisis y valor: por ejemplo, ¿es necesaria la recogida de cualquier medicación concomitante, incluidas las esporádicas de autocuidado, con hasta siete parámetros para cada una de ellas? Los EI tenemos que lidiar con protocolos engorrosos, plagados de textos estandarizados escasamente informativos, inexactitudes y requerimientos absurdos. El PROTOCOLO (con mayúsculas, puesto que una vez redactado se convierte en intocable) es trasmitido a la CRO como si se tratara de la palabra divina y no hay manera de subsanar errores que salen a la luz en el momento que se pone en marcha el mismo, detectados en muchos casos por el propio EI, quien a su vez recibe amonestaciones en forma de desviaciones o violaciones de protocolo. En ese momento comienza un proceso lento y poco eficiente de “escalada” de correos y consultas por parte de la CRO al promotor que pueden finalizar con una enmienda al protocolo. Las enmiendas generan tareas adicionales, y con frecuencia una modificación de cuestionable valor de la hoja de información al paciente y el requerimiento de conseguir nuevamente la firma del paciente para la nueva versión del consentimiento. La consecuencia directa de protocolos con diseños excesiva e innecesariamente complejos resulta en un acúmulo de desviaciones que no favorecen a los promotores, ni a los profesionales ni a los pacientes. CRO Las CRO deberían contar con personal formado para el manejo de datos con calidad, eficiencia y seguridad y facilitar así el desarrollo del ensayo sin interferir en la práctica clínica. La realidad es que el EI se debe enfrentar a personal que es sustituido cada pocos meses, con una formación inadecuada para monitorizar una tarea compleja como es la práctica médica. A esto se añade una deriva “defensiva” de la monitorización, que se traduce en una imposición al EI para que ajuste su práctica clínica a las necesidades de los procedimientos de monitorización y verificación. El EI se ve obligado a detallar datos banales que son de práctica clínica habitual o que carecen de la más mínima relevancia para el médico o el enfermo y a incluir párrafos estándar en la historia clínica, con el fin de facilitar la tarea de verificación, que pierde así parte de su valor real original. Las CRO además delegan aspectos como recogida de muestras y emisión de resultados, registro de ECG, etc. en otras compañías denominadas “vendors” con los que el EI debe lidiar de modo separado. El supuesto beneficio de utilizar nuevas tecnologías de la información y la comunicación se transforma en más carga de trabajo para el EI, que debe además repetir tareas manejando distintos sistemas electrónicos. “Queries” Cualquier duda que tiene el patrocinador, la CRO o los “vendors” se trasmite al EI mediante preguntas (“queries”) en papel y/o correo electrónico y/o cuadernos de recogidas de datos y/o cada una de las plataformas creadas por cada uno de los proveedores. La consecuencia es que el EI se ve sometido a una demanda continua e indiscriminada de información con carácter “urgente” sobre cuestiones casi siempre nimias o de aclaraciones que se podrían solucionar si hubiera una comunicación real y eficaz entre los diferentes proveedores, plataformas o sistemas sin tener que llegar en todos los casos al EI para su resolución. “SAE” El término “SAE” (efecto adverso grave) se usa para denominar aquellos efectos adversos que, por su gravedad, exigen una consideración especial. Un efecto adverso se considera SAE si es un problema médico de importancia (lógico), si ocasiona la muerte del enfermo (lógico), si se trata de una gestación (lógico) o si el enfermo ingresa en un hospital más de 24 horas, requerimiento cuestionable en muchos casos teniendo en cuenta que un enfermo incluido en un ensayo puede ingresar por innumerables motivos no relacionados con el fármaco en cuestión. Cuando un enfermo incluido en un ensayo sufre un “SAE”, este se debe comunicar en un plazo no superior a 24 horas (!) generalmente mediante sistemas de recogida de datos electrónicos y además en papel. La subcontratación de las actividades de farmacovigilancia a entidades alejadas del promotor está haciendo cada vez más compleja la actividad de notificar los SAE, amparados en el cumplimiento de “procedimientos internos”. No es extraño que el EI reciba requerimientos por parte de los equipos de farmacovigilancia de remitir copias de TODAS las notas clínicas, analíticas y exploraciones complementarias de un ingreso que, por supuesto, se siguen de las correspondientes “queries” para que se aclare lo que el revisor no entiende, que suele ser casi todo. Ensayos clínicos con medicamentos en la práctica clínica: situación real La consecuencia de todos los problemas anteriormente expuestos es que el EI carga, no solo con las tareas que supone el manejo de los enfermos y la obtención de los datos, sino con las múltiples tareas que generan patrocinadores, CRO y “vendors”. No es raro, a día de hoy, que el EI tenga que lidiar con las exigencias de media docena de empresas por protocolo de forma independiente, sin que entre ellas exista una comunicación sensata y eficiente. Evidentemente, la interposición entre patrocinador y EI de múltiples agentes y la hipertrofia de actividades que se generan está ocasionando un incremento exponencial del coste de los ensayos. La enorme carga de trabajo en forma de burocracia y procedimientos cada vez más complejos hace que sea imprescindible contratar personal de apoyo especializado como “data managers” o enfermeros cuyos honorarios abona el propio EI, sin que sus retribuciones aumenten por ello. La subcontratación de empresas intermediarias entre promotor y EI ocasiona importantes demoras en el abono de los honorarios convenidos, con el impacto que esto supone en el mantenimiento de los contratos de personal. Las fundaciones de investigación de los hospitales que retienen entre un 20-60% de las compensaciones recibidas por la participación del EI en el ensayo, también afectadas por la inflación de procedimientos, no son capaces de convertir estos ingresos en apoyo a los equipos investigadores, por lo que el mantenimiento del personal de apoyo recae de nuevo sobre el EI. Para resumir, participar en ensayos clínicos con medicamentos en la práctica clínica supone cada vez más trabajo, en general burocrático y difícil de justificar, y menos ingresos disponibles para llevar a cabo dicho trabajo y otras actividades científicas relacionadas, por lo que no es de extrañar que muchos profesionales se estén replanteando su participación en los mismos, lo cual supondrá una merma de la iniciativa científica y de la calidad de los centros. Ensayos clínicos con medicamentos en la práctica clínica: posibles soluciones Antes de plantear posibles soluciones hay que recordar, aunque parezca una verdad de Perogrullo, que sin EI no hay ensayo. Este artículo pretende ser una llamada de atención a patrocinadores y autoridades para que se racionalice el proceso con responsabilidad y sentido común. La creciente burocracia y la multiplicación de agentes intermedios a los que en ocasiones se ha llegado a calificar de verdaderos parásitos de la investigación, no ha incrementado la seguridad ni la calidad de los ensayos (ver referencias 3 y 4). Si los ensayos clínicos con medicamentos adquieren tal complejidad que solo los centros que se dediquen en exclusiva a la investigación puedan hacerse cargo de ellos, las consecuencias serán muy negativas, ya que se producirá un descenso importante en la calidad de los datos, en el número de enfermos reclutados o que estos sean reclutados principalmente en países alejados de nuestro entorno asistencial. Además, el hecho de dejar la investigación en manos de centros altamente especializados, localizados habitualmente en las grandes ciudades, genera una importante desigualdad entre los pacientes que quieren participar en ensayos clínicos. Esto atenta contra el principio de justicia, que recordemos que junto con autonomía y la no maleficencia constituyen pilares básicos de la ética de la investigación. Los patrocinadores deben velar para que el diseño de los estudios y la redacción de los protocolos sean razonables y sencillos. El diseño de los estudios debe hacerse teniendo en cuenta la práctica clínica habitual en lo que respecta a cuidados de enfermería, administración de fármacos y vigilancia, extracción de muestras y realización de pruebas, algo que podría lograrse implicando a los profesionales sanitarios en activo y a los pacientes en el diseño del protocolo desde sus fases más iniciales. Las CROs deben asumir sus responsabilidades formando a su personal y dotándole de mayor capacidad de decisión, de manera que vuelvan a convertirse en esa “figura de referencia del ensayo” que resuelve de forma ágil y competente las frecuentes dificultades con las que se encuentra el EI, principalmente, el contacto con el promotor y con los “vendors”. El EI no debería tener que tratar por separado con CRO y “vendors” a través de múltiples páginas web, cada una con sus propias claves, entrenamientos, documentos y procedimientos en aras de una supuesta calidad y teniendo que cumplir las exigencias de auditores y reguladores. Los productos que ofrecen cada uno de estos proveedores al promotor son simples medios que deberían ser sencillos, poco costosos y que faciliten la recogida de datos y el desarrollo del ensayo y no pueden convertirse en un fin en sí mismo. Quizás haya llegado el momento de replantearse el papel de la externalización a terceros y sugerir a los patrocinadores que vuelvan a tomar las riendas de los estudios sin perder de vista los objetivos de los mismos en lugar de perderse por las ramas de los procedimientos. Todos hemos participado en ensayos controlados directamente por el patrocinador o por sociedades científicas y que resultan infinitamente más sencillos, sin merma de la calidad o de la seguridad. Somos también de la opinión de que hay que evaluar el apoyo real a las actividades de investigación que se presta por parte del sistema sanitario y las fundaciones de investigación. Aumentar el pago a los equipos investigadores o establecer pagos adicionales (por visitas de inicio y de monitorización, por responder queries o reportar SAEs ) no es la única solución al problema, aunque será necesario para poder mantener esta compleja estructura. El aumento del coste de los ensayos repercute en el precio de los medicamentos que finalmente pagamos entre todos y desincentiva la realización de determinados ensayos de interés para la práctica clínica real. Por último, este artículo ha surgido como consecuencia de una situación que se está volviendo insoportable y que amenaza la realización de ensayos clínicos con medicamentos en centros no especializados. Esta queja está empezando a tener eco en la literatura médica (ver referencias). A nivel europeo, se ha creado una comisión de investigadores encabezada por S. Le Gouill y S. Rule (4) que pretende que se reexamine esta situación de acuerdo con las agencias reguladoras. EL grupo incluye investigadores de 12 países y su primera medida ha sido solicitar apoyo mediante una recogida de firmas electrónica para redactar con posterioridad un documento de consenso. Quizás no sea tanto cuestión de cambiar las normas de BPC como de exigir sentido común en su interpretación. Cualquiera que haya participado en algún ensayo recientemente, no puede dejar de sentirse identificado con las situaciones descritas en los artículos que se mencionan en las referencias 3 y 4. Referencias bibliográficas

1. David P. Steensma et al. Impact of Cancer Research Bureaucracy on Innovation, Costs, and Patient Care. Journal of Clinical Oncology, Vol 32, Number 5, February 2014.
2. Califf RM. Clinical trial bureaucracy. Unintended consequences of well-intentioned policy. Clinical Trials. 2006;3(6):496- 502
3. «Contract Research Agonizations» by M. Sekeres: https://www.ashclinicalnews.org/perspectives/editors-corner/contract-researchagonizations/
4. «Advocating for a Return to Common Sense in Clinical Research» by S. Le Gouill and S. Rule: https://www.ashclinicalnews.org/perspectives/advocating-return-common-sense-clinicalresearch/

Nota Este artículo está basado en la conferencia pronunciada por I. Krsnik el 4/7/2017 dentro del programa de las Jornadas de la Sociedad Española de Farmacología Clínica. Las opiniones aquí expresadas son privativas de las autoras y no representan a las instituciones a las que pertenecen.