Un equipo de investigación de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pennsylvania, en Estados Unidos, ha identificado una enzima clave para frenar el crecimiento tumoral en el cáncer de riñón más común.
El hallazgo se ha producido durante un análisis de pequeñas moléculas llamadas metabolitos utilizadas por el cuerpo para producir combustible en las células normales y cancerosas en tejido de riñón humano.
El equipo de este trabajo, cuyos resultados se publican en la edición digital de 'Nature', encontró que una enzima llamada FBP1, esencial para la regulación del metabolismo, se une a un factor de transcripción en el núcleo de ciertas células renales y restringe la producción de energía en el cuerpo de la célula.
Incluso, los expertos vieron que esta enzima se perdió en todos los tejidos del tumor renal analizado. Estas células tumorales sin FBP1 producen energía a un ritmo mucho más rápido que sus células no cancerosas homólogas. Cuando FBP1 está funcionando adecuadamente, el crecimiento celular fuera de control se mantiene controlado.
El carcinoma de células renales de tipo células claras (ccRCC), la forma más frecuente de cáncer de riñón, se caracteriza por tener elevado el glucógeno y depósitos de grasa en las células del riñón afectado. Este exceso de almacenamiento de lípidos provoca grandes gotas claras que se acumulan y dan nombre al cáncer.
En la última década, los ccRCCs han ido en aumento en todo el mundo, pero si los tumores se eliminan de forma temprana, el pronóstico de un paciente para su supervivencia de cinco años es relativamente bueno. Si se pierde la expresión del gen FBP1, los pacientes tienen un pronóstico peor.
'Este estudio es la primera parada de esta línea de investigación para dar con un enfoque personalizado para las personas con mutaciones relacionadas con el carcinoma de células renales de células claras', afirma la directora del proyecto, Celeste Simon, profesora de Biología Celular y del Desarrollo y directora científica del 'Abramson Family Cancer Research Institute' en la Universidad de Pensilvania e investigadora del Instituto Médico Howard Hughes.
El almacenamiento aberrante de lípidos en ccRCC resulta por una serie defectuosa de reacciones bioquímicas. Estas reacciones, llamadas el ciclo de Krebs, generan energía a partir de hidratos de carbono, grasas y proteínas en forma de ATP.
Sin embargo, el ciclo de Krebs es hiperactivo en ccRCC, provocando una mayor producción de lípidos. Las células de cáncer renal se asocian con cambios en dos proteínas intracelulares importantes: elevada expresión de factores inducibles por hipoxia (HIF) y mutaciones en la proteína supresora de tumores de Von Hippel-Lindau (pVHL). De hecho, las mutaciones en pVHL se producen en el 90 por ciento de los tumores ccRCC. pVHL regula HIFs, que a su vez afecta a la actividad del ciclo de Krebs.
Pese a que ya se sabe acerca de las rutas metabólicas y su papel en el cáncer, todavía hay importantes preguntas por responder. Por ejemplo, la supresión de la VHL renal en ratones no provoca una formación clara del tumor celular específico, lo que sugiere que hay otros mecanismos en juego. Los últimos análisis de secuenciación a gran escala han puesto de manifiesto la pérdida de varias enzimas epigenéticas en ciertos tipos de ccRCC, lo que sugiere que cambios en el núcleo también explican la progresión del tumor renal.
Para complementar los estudios genéticos que revelan el papel de las enzimas epigenéticas, el equipo evaluó las enzimas metabólicas en los más de 600 tumores que analizaron. La expresión de FBP1 se perdió en todas las muestras de tejido de cáncer de riñón examinadas y encontraron la proteína FBP1 en el citoplasma de las células normales, donde se espera que esté activa en el metabolismo de la glucosa.
Pero, también hallaron FBP1 en el núcleo de estas células normales, donde se unen a HIF para modular sus efectos sobre el crecimiento del tumor. En las células sin FBP1, el equipo observó el efecto Warburg, un fenómeno en el cual las células del tumor malignas de rápido crecimiento van muy rápido, produciendo energía con una velocidad de hasta 200 veces mayor que sus células contrapartes sin cáncer.
Esta doble función única de FBP1 explica su pérdida omnipresente en ccRCC, distinguiendo FBP1 de supresores tumorales previamente identificados que no son inhibidos consistentemente en todos los tumores. 'Puesto que también se pierde la actividad FBP1 en el cáncer de hígado, que es bastante frecuente, el agotamiento de FBP1 puede ser de aplicación general a un número de cánceres humanos', señala Simon.
Los próximos pasos, según los investigadores, serán identificar otras vías metabólicas para medir la abundancia de metabolitos en las células del cáncer de hígado riñón, determinar el papel de FBP1 en cada una y desarrollar un mejor modelo de ratón para estudios preclínicos.