Un estudio centrado en el análisis genético de cerca de 65.000 personas ha revelado que el riesgo de esquizofrenia de una persona aumenta si heredan variantes específicas en un gen relacionado con la 'poda sináptica', la eliminación de las conexiones entre las neuronas. Los resultados suponen relacionar esta devastadora enfermedad psiquiátrica con variantes genéticas específicas y un proceso biológico.
También ayudan a explicar observaciones de décadas de antigüedad: la poda sináptica es particularmente activa durante la adolescencia, que es el período típico de aparición de síntomas de la esquizofrenia, y los cerebros de los pacientes esquizofrénicos tienden a mostrar un menor número de conexiones entre las neuronas.
El gen, llamado componente 4 del complemento (C4), juega un papel bien conocido en el sistema inmune, pero ahora se ha demostrado que desempeña también un rol importante en el desarrollo del cerebro y el riesgo de esquizofrenia. La visión puede permitir futuras estrategias terapéuticas dirigidas a las raíces del trastorno y no sólo a sus síntomas.
La investigación, que aparece en la edición digital de 'Nature', fue dirigida por investigadores del Centro Stanley para la Investigación Psiquiátrica del Instituto Broad de la Escuela de Medicina de de la Universidad de Harvard y el Hospital de Niños de Boston, en Estados Unidos.
El estudio tiene el potencial de revitalizar la investigación traslacional sobre una enfermedad debilitante. La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico devastador que afecta a aproximadamente el 1 por ciento de la población y se caracteriza por alucinaciones, retraimiento emocional y una disminución de la función cognitiva, síntomas que comienzan más frecuentemente en los pacientes cuando son adolescentes o adultos jóvenes.
Descrita inicialmente hace más de 130 años, la esquizofrenia carece de tratamientos altamente efectivos y ha visto pocos avances biológicos o médicos en el último medio siglo. En el verano de 2014, un consorcio internacional, liderado por investigadores del Centro Stanley del Instituto Broad, identificó más de 100 regiones del genoma humano que llevan a los factores de riesgo para la esquizofrenia.
El trabajo publicado ahora informa del descubrimiento del gen específico que subyace en el más fuerte de estos factores de riesgo y lo relaciona con un proceso biológico específico en el cerebro. 'Dado que la esquizofrenia fue descrita por primera vez hace más de un siglo, su biología subyacente ha sido una caja negra, en parte debido a que ha sido prácticamente imposible modelar la enfermedad en células o animales', explica el director de Genética en el Centro Stanley, Steven McCarroll.
'El genoma humano está proporcionando una manera nueva y poderosa para comprender esta enfermedad. Entender estos efectos genéticos sobre el riesgo es una manera de conseguir abrir esa caja negra, mirar dentro y empezar a ver los mecanismos biológicos reales', añade este investigador, también profesor de Genética en la Escuela de Medicina de Harvard.
'Este estudio marca un punto de inflexión crucial en la lucha contra las enfermedades mentales --apunta Bruce Cuthbert, director en funciones del Instituto Nacional de Salud Mental--. Debido a que se entienden poco los orígenes moleculares de las enfermedades psiquiátricas, los esfuerzos de las compañías farmacéuticas hacia nuevas terapias son pocos y distantes entre sí. En este estudio se cambia el juego. Gracias a este avance genético, podemos ver el potencial de las pruebas clínicas, la detección temprana, nuevos tratamientos e, incluso, la prevención'.
La historia del descubrimiento arranca en la colección de ADN de más de 100.000 personas, un análisis detallado de la variación genética compleja en más de 65.000 genomas humanos, el desarrollo de una estrategia analítica innovadora, el examen de muestras de cerebro 'post mortem' de cientos de personas y el uso de modelos animales para mostrar que una proteína del sistema inmune también juega un papel previamente insospechado en el cerebro.
En los últimos cinco años, genetistas liderados por el Centro Stanley y colaboradores de todo el mundo recogieron más de 100.000 muestras de ADN humano de 30 países diferentes para localizar regiones del genoma humano que albergan las variantes genéticas que aumentan el riesgo de esquizofrenia.
La señal más fuerte, con mucho, estaba en el cromosoma 6, una región de ADN asociada desde hace mucho tiempo con las enfermedades infecciosas, llevando a algunos observadores a sugerir que la esquizofrenia pueden ser provocada por un agente infeccioso. Pero los investigadores no tenían idea de cuál de los cientos de genes en la región era realmente el responsable o cómo actuaban.
Con base en el análisis de los datos genéticos, McCarroll y el primer autor Aswin Sekar, de la Escuela de Medicina de Harvard, se centraron en una región que contiene un gen inusual llamado componente 4 del complemento (C4). A diferencia de la mayoría de los genes, C4 tiene un alto grado de variabilidad estructural: diferentes personas tienen distintos números de copias y tipos de gen.
Los investigadores desarrollaron una nueva técnica molecular para caracterizar la estructura de los genes C4 en muestras de ADN humano y midieron la actividad del gen C4 en cerca de 700 muestras de cerebro 'post mortem'. Así, encontraron que la estructura del gen C4 (ADN) puede predecir la actividad de los genes C4 (ARN) en el cerebro de cada persona y utilizaron esta información para inferir la actividad del gen C4 a partir de datos del genoma de 65.000 personas con y sin esquizofrenia.
Estos datos revelaron una correlación sorprendente: los pacientes con determinadas formas estructurales del gen C4 mostraron mayor expresión de ese gen y, a su vez, tenían un más riesgo de desarrollar esquizofrenia. Para ver cómo sucedía esto, tres laboratorios (de Bet Stevens, profesor neurocientífico y asistente de Neurología en el Hospital de Niños de Boston y miembro del Instituto Broad; Michael Carroll, profesor de la Escuela de Medicina de Harvard e investigador en el Hospital de Niños de Boston, y McCarroll) se propusieron estudiar el papel de C4 en el cerebro.
Encontraron que C4 jugó un papel clave en la poda de sinapsis durante la maduración del cerebro y que C4 era necesario para que otra proteína (un llamado componente del complemento llamado C3) se depositara sobre las sinapsis, como una señal de la poda sináptica. Los datos también sugirieron que cuanta mayor actividad de C4 tenía un animal, más sinapsis se eliminaron en su cerebro en un momento clave en el desarrollo.
Los hallazgos podrían ayudar a explicar el misterio de hace mucho tiempo de por qué los cerebros de las personas con esquizofrenia tienden a poseer una corteza cerebral más delgada con un menor número de sinapsis que las personas no afectadas.
El trabajo también puede ayudar a explicar por qué la aparición de los síntomas de la esquizofrenia tiende a ocurrir en la adolescencia tardía: el cerebro humano experimenta normalmente una poda sináptica generalizada durante la adolescencia, especialmente en la corteza cerebral (la capa externa del cerebro responsable de muchos aspectos de la cognición). La poda sináptica excesiva durante la adolescencia y la edad adulta temprana, debido al aumento de la actividad del complemento (C4), podría dar lugar a los síntomas cognitivos observados en la esquizofrenia.