Después de décadas de investigación con el objetivo de entender cómo se organiza el ADN en las células humanas, científicos de los Institutos Gladstone, en San Francisco, California, Estados Unidos, han arrojado más luz sobre este misterioso campo descubriendo cómo una proteína clave ayuda a controlar la organización génica.
Los seres humanos tienen cerca de 30.000 genes que determinan desde los rasgos del color de los ojos al riesgo de enfermedades hereditarias. Esos genes se sientan a lo largo de seis pies (1,8 metros) de ADN, que se organizan cuidadosamente en los cromosomas y embutidos en cada célula humana microscópica.
'La compactación extrema del ADN en los cromosomas es como coger un cable telefónico que se extiende desde San Francisco a Nueva York y meterlo en una mochila --describe el autor principal de un nuevo estudio, Benoit Bruneau, investigador principal en Gladstone--. La organización de los cromosomas no es aleatoria, sino bastante compleja, y es crítica para el desarrollo normal. Cuando este proceso falla, puede contribuir a varias enfermedades'.
Los cromosomas se enrollan en bucles y luego se organizan en muchos grandes dominios llamados topológicamente asociados a dominios (TAD). Dentro de cada TAD, varios genes y los elementos que los regulan están empaquetados juntos y están aislados de los TADs vecinos.
'Imaginemos que los TADs son como habitaciones contiguas: como los genes en cada TAD, las personas en cada habitación pueden hablar entre sí, pero no con las personas de la habitación contigua', explica el primer autor del estudio, Elphège Nora, investigador postdoctoral en el laboratorio de Bruneau. 'En trabajos previos, mostramos que los TADs agrupan los genes y los aíslan de los genes vecinos. La pregunta ardiente entonces fue: ¿qué controla esta organización de los TAD?'.
La clave está en una proteína
En la nueva investigación, publicada en la revista 'Cell', los científicos descubrieron que la clave para organizar estos TAD es una proteína llamada CTCF. 'CTCF es una proteína fascinante --subraya Bruneau, quien también es profesor en la Universidad de California en San Francisco, Estados Unidos--. Se puede encontrar en los límites de los dominios TAD, y se pensaba que estaba involucrada en muchos aspectos de la organización cromosómica. Queríamos ver qué pasaría con la estructura de los cromosomas si eliminamos todas las CTCF de las células'.
Los investigadores han intentado estudiar el papel de CTCF en el pasado, porque es absolutamente esencial para la supervivencia de las células, de forma que la eliminación completa de CTCF podría causar la muerte de las células, haciéndola imposible de estudiar. 'Utilizamos un nuevo método genético para eliminar completamente CTCF en células de mamíferos --señala Nora--. Usando esta técnica, destruimos la proteína muy rápidamente para que pudiéramos estudiar las células antes de morir, lo que nos permitió observar todo el genoma en ausencia de CTCF y observar los efectos'.
En colaboración con un equipo de biólogos computacionales dirigido por Leonid A. Mirny, en el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT, por sus siglas en inglés), en Estados Unidos, y un equipo de bioquímicos dirigido por Job Dekker, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, los científicos de Gladstone demostraron la importancia de CTCF para el aislamiento de TADs.
'Hemos notado que, en ausencia de la proteína CTCF, los límites aislantes de los dominios TAD había desaparecido casi completamente, por lo que los genes y los elementos reguladores ahora pueden interactuar con los de TADs adyacentes --detalla Nora--. Esto sería como quitar la pared entre las habitaciones contiguas, para que la gente pueda interactuar libremente con otros en la habitación vecina'.
Sin embargo, la ausencia de CTCF tuvo poco efecto sobre cómo los genes se conectan dentro de un solo TAD, lo que indica que se requiere CTCF para aislar TAD entre sí, pero no para los genes de empaquetados dentro de estos dominios. Ahora que los científicos tenían una manera de eliminar el CTCF de las células y de interrumpir la organización de TADs, podrían comenzar a estudiar su impacto en varios aspectos del genoma.
'Observamos un nivel de organización llamado compartimentación, que separa los genes activos e inactivos dentro de un núcleo celular --describe Nora--. Esto ayuda a la célula a identificar qué genes usar, por ejemplo, las células de piel no necesitan genes relacionados con los ojos, por lo que estos genes estarían bien empaquetados en un compartimento y guardados, porque la célula nunca los usará. Solíamos pensar que los límites de los dominios TAD eran un requisito previo para la organización de estos compartimentos'.
'Para nuestra sorpresa, encontramos que no es así --añade Bruneau--. Cuando eliminamos la proteína CTCF, lo que hizo que desaparecieran las fronteras entre TAD, no vimos ningún efecto en la organización de los compartimientos más grandes. Este interesante hallazgo reveló que CTCF y la estructura TAD no son necesarios para la compartimentación, sino más bien, que un mecanismo independiente es responsable de esta organización cromosómica'.