Un nuevo estudio preclínico publicado en la edición digital de 'Journal of Clinical Investigation' ha descubierto que en muchos casos la raíz de la resistencia de los pacientes con melanoma con la mutación BRAF a los medicamentos puede estar en un mecanismo de autofagia nunca antes visto, inducido por los inhibidores de BRAF vermurafenib y dabrafenib. Un fármaco contra la malaria podría ayudar a revertir este proceso.
La autofagia es un proceso por el cual las células cancerosas reciclan elementos esenciales para impulsar un mayor crecimiento, pero los autores de este trabajo hallaron que al bloquear este camino con el fármaco antipalúdico hidroxicloroquina (HCQ) los inhibidores de BRAF pueden hacer mejor su trabajo.
La mitad de los pacientes con melanoma con la mutación BRAF tienen una respuesta positiva al tratamiento con inhibidores de BRAF, pero casi todos estos enfermos desarrollan resistencia a los medicamentos y experimentan progresión de la enfermedad.
'Este estudio abre la puerta a la terapia de combinación con inhibidores de BRAF e inhibidores de la autofagia como una opción terapéutica para los pacientes cuyos tumores son resistentes', subraya Ravi K. Amaravadi, profesor asistente de Medicina en la División de Hematología/Oncología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania, en Filadelfia, Estados Unidos.
'Aquí mostramos que los inhibidores de BRAF inducen la autofagia como una manera de escapar de la muerte celular, lo que nos da pistas sobre la forma de interferir con este mecanismo de resistencia y mejorar los resultados para estos pacientes', añade el también líder del Programa de Terapéutica del Cáncer en el Centro de Cáncer Abramson de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania.
En base a estos resultados preclínicos prometedores, Amaravadi y su equipo ya han puesto en marcha un análisis clínico para los pacientes con melanoma avanzado BRAF mutante para ver cómo es de bien tolerado el tratamiento de HCQ con el inhibidor de BRAF vemurafenib . 'Hasta ahora -afirma-- estamos viendo un beneficio para los pacientes y baja toxicidad'.
Los inhibidores de BRAF son un tratamiento de primera línea para los pacientes con melanoma que poseen la mutación BRAF, que es un cambio anormal de un gen que hace que algunos tumores de melanoma crezcan y se diseminen con mayor agresividad. Mientras que el 50 por ciento de los pacientes responden inicialmente al tratamiento, casi el cien por cien presentan progresión de la enfermedad siete veces después del tratamiento, por lo que es imprescindible encontrar una manera de volver a sensibilizar el tumor al tratamiento.
La autofagia es una vía clave que usan las células cancerosas para sobrevivir a la quimioterapia y la radiación pero no se ha investigado si es un potencial mecanismo que se puede tratar con fármacos en pacientes que se vuelven resistentes a los inhibidores de BRAF.
Mediante el uso de biopsias de tumores de pacientes con melanoma BRAF tratados con inhibidores de BRAF o con inhibidores de BRAF y MEK combinados, una mezcla de fármacos recientemente aprobados por la agencia norteamericana del medicamento (FDA, en sus siglas en inglés) para combatir los otros mecanismos de resistencia, los científicos vieron que los tumores resistentes a los inhibidores de BRAF aumentaron los niveles de la autofagia en comparación con los tumores de referencia.
Por otra parte, el nivel de la autofagia inducida por el tratamiento se correlaciona con tasas bajas de respuesta y un tiempo de supervivencia libre de progresión más corto.
Los investigadores también examinaron líneas celulares de melanoma con BRAF mutante y encontraron que la inhibición de BRAF induce la autofagia por medio de una respuesta al estrés del retículo endoplásmico (ER). La unión de una mutación BRAF al guardia del estrés del retículo endoplásmico GRP78 provoca una nueva e inesperada interacción molecular que conduce a la resistencia y establece un nuevo eje de señalización con múltiples objetivos de fármacos, señala Amaravadi.
Además, los investigadores encontraron que el bloqueo de este mecanismo con HCQ, un fármaco utilizado para tratar la malaria que se ha demostrado en estudios previos que limita la autofagia, frena la autofagia inducida por inhibidores de BRAF y avanza en la muerte de células de cáncer en modelos de ratón. 'A medida que el uso de inhibidores de BRAF sea más generalizado, tendremos que descubrir nuevas opciones para nuestros pacientes para que puedan superar esta resistencia a la que están predestinados', destaca Amaravadi.