Una nueva investigación dirigida por científicos de la Universidad de California en San Francisco, Estados Unidos, ha revelado que las mutaciones en un gen relacionado con el desarrollo del cerebro pueden disponer a las personas a las múltiples formas de la enfermedad psiquiátrica, cambiando la manera en la que se comunican las células cerebrales.
El nuevo estudio, que se publica en 'Molecular Psychiatry', combinó el análisis genético de más de 9.000 pacientes psiquiátricos humanos con imágenes del cerebro, electrofisiología y experimentos farmacológicos en ratones mutantes para sugerir que las mutaciones en el gen DIXDC1 pueden actuar como un factor de riesgo general para la enfermedad psiquiátrica al interferir con la forma en la que el cerebro regula las conexiones entre neuronas.
El nuevo hallazgo es la última evidencia que apoya un modelo en crecimiento de la medicina de precisión en la enfermedad psiquiátrica sobre que las interrupciones de ciertos genes durante el desarrollo del cerebro contribuyen al riesgo de una persona de múltiples trastornos psiquiátricos, con otros conductores genéticos o epigenéticos, eventos de desarrollo al azar o influencias ambientales determinantes de la enfermedad específica que desarrolla un individuo, dice el autor principal, Benjamin Cheyette, profesor asociado de Psiquiatría y miembro del Instituto Weill de Neurociencias en UCSF y el Instituto Kavli de Neurociencias Fundamentales en la UCSF.
Desde mediados de la década de 1990, Cheyette se ha interesado en el papel de la señalización de WNT --una vía molecular implicada en el desarrollo temprano del cerebro y el cableado más refinado del cerebro después-- en la génesis de los trastornos psiquiátricos. En ese momento, dice que la mayoría de los psiquiatras creían que los trastornos psiquiátricos eran causados por desequilibrios en los niveles de neurotransmisores en el cerebro.
'Los fármacos antidepresivos funcionaban por el aumento de los niveles de serotonina y los antipsicóticos funcionaban mediante el bloqueo de los receptores de dopamina. Así que parecía obvio para la mayoría de los investigadores de psiquiatría que los problemas con los niveles de serotonina y dopamina debían ser la causa de la depresión y la psicosis --relata Cheyette--. La idea de que los trastornos psiquiátricos se deben a problemas en el desarrollo del cerebro era un poco radical'.
En particular, la evidencia creciente ha apuntado a la señalización defectuosa de WNT como un motor clave de las múltiples enfermedades psiquiátricas. Por un lado, numerosos contribuyentes genéticos identificados recientemente en la esquizofrenia y el autismo interactúan estrechamente con el sistema de WNT. Al mismo tiempo, otros estudios han sugerido que las sales de litio --quizás el fármaco psiquiátrico más antiguo que existe-- pueden tener éxito en el tratamiento de ciertas formas de trastorno bipolar porque imitan la activación de la vía WNT en el cerebro.
Mutaciones vistas en autismo, esquizofrenia y trastorno bipolar
En su nuevo trabajo, Cheyette y su equipo examinaron el gen DIXDC1, una pieza clave de la vía de señalización WNT que está activo en los tejidos del cerebro e interactúa con DISC1, un gen implicado en la esquizofrenia, la depresión, el trastorno bipolar y trastornos del espectro autista. A través de varias líneas diferentes de pruebas experimentales, construyeron un caso fuerte de que las mutaciones DIXDC1 pueden predisponer a las personas a múltiples trastornos psiquiátricos mediante la alteración de la señalización de WNT en el cerebro.
Un análisis de datos genómicos de 6.000 pacientes con trastornos del espectro autista, 1.000 pacientes con trastorno bipolar y 2.500 pacientes con esquizofrenia realizado por el co-primer autor Pierre-Marie Martin, investigador postdoctoral en el laboratorio de Cheyette, reveló que mutaciones perjudiciales en la principal forma neuronal de DIXDC1 estaban presentes en alrededor de un 80 por ciento más a menudo en pacientes psiquiátricos (0,9 por ciento tenían mutaciones) que los controles sanos (0,5 por ciento tenían mutaciones).
Para entender cómo las mutaciones en DIXDC1 ponen en riesgo la función normal del cerebro, los investigadores se centraron en ratones mutantes que carecían de una copia funcional del gen. Martin realizó pruebas de comportamiento que mostraron que, aunque los ratones mutantes eran normales en muchos aspectos, hubo niveles elevados de ansiedad, pérdida de motivación y reducción en el interés por las interacciones sociales, todos ellos una reminiscencia de los síntomas observados en los trastornos psiquiátricos humanos.
Mediante el uso de neuronas individuales en platos de neuronas cultivadas y en secciones de cerebro por el co-primer autor Robert E. Stanley, estudiante graduado miembro del laboratorio, los científicos revelaron que las neuronas de los ratones mutantes habían disminuido el número de espinas dendríticas, una parte importante de las sinapsis que las neuronas emplean para comunicarse unas con otras.
Estos resultados fueron confirmados por imágenes de dos fotones de las neuronas en los cerebros de ratones vivos por el laboratorio de los colaboradores Yi Zuo, neurocientífico de la Universidad de California en Santa Cruz, Estados Unidos, así como registros electrofisiológicos de las neuronas en porciones de cerebro por el laboratorio de Vikaas Sohal, profesor asociado de psiquiatría en la UCSF.
Los experimentos bioquímicos en el laboratorio Cheyette revelaron que las mutaciones DIXDC1 deterioró la señalización WNT en las neuronas de los ratones afectados. Sorprendentemente, al dar a los animales inyecciones de sales de litio --que imita la señalización de WNT mediante la inhibición de la molécula GSK3-- o un inhibidor de GSK más específico, los investigadores lograron restaurar la sinopsis normal y numerosas espinas y mejorar algunos de los comportamientos anormales similares a los psiquiátricos más significativos en estos ratones.
'Ése es el hallazgo clave --dice Cheyette--. Esto sugiere que el litio podría tener su efecto terapéutico bien conocido en pacientes con trastorno bipolar mediante el cambio de la estabilidad de las espinas en el cerebro'. A su juicio, esto es parte de la evidencia más fuerte hasta la fecha de que la señalización WNT podría desempeñar un papel clave en el impulso de la enfermedad psiquiátrica y que funciona a través de cambios en la comunicación sináptica entre neuronas.