Un equipo de investigadores del Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), en Nueva York, Estados Unidos, informa en la revista Genes & Development, que ha obtenido 'nuevos conocimientos sobre los eventos de señalización que subyacen a la metástasis en células de cáncer de ovario', como explica Gaofeng Fan, investigador post-doctoral que realizó la mayor parte de los experimentos, en el laboratorio de su mentor, el profesor Nicholas K. Tonks.
Al igual que el cáncer de páncreas, el de ovario es conocido por descubrirse en una etapa relativamente tardía, después de que se ha extendido a otras partes del cuerpo, con dos tercios de las mujeres diagnosticadas en la etapa 3 o posterior, una vez que ha comenzado la metástasis. Menos del 25 por ciento de esas mujeres sobreviven 5 años, mientras que en las afortunadas que se diagnostican en las etapas 1 y 2, cuando el cáncer está localizado, esta cifra es de entre el 70 y el 90 por ciento.
'Las estadísticas apuntan a la necesidad urgente de abordar la enfermedad avanzada -metástasis-- en el cáncer de ovario --subraya Fan--. El problema es especialmente difícil debido a una característica específica de este tipo de cáncer: las células de ovario se mueven fácilmente dentro de la cavidad peritoneal, a través del líquido peritoneal, tanto en condiciones normales, como también, por desgracia, cuando el cáncer está presente'.
'Además de ser capaces de colonizar otros sitios en el cuerpo a través de los vasos sanguíneos, las células de cáncer de ovario tienen otra forma de migración. Es muy difícil hacer que los pacientes queden libres de la enfermedad a través de la cirugía debido a esta característica de difusión', lamenta.
Fan, Tonks y sus colegas han encontrado una vía que no había sido descubierta a través de la cual las células de ovario pueden transformarse en células de cáncer, a la cual se podrían dirigir fármacos, que, cuando se combinen con otros actualmente en desarrollo, puedan ser capaces de evitar la difusión de la enfermedad metastásica.
Una vía de acción dependiente de una proteína
La vía recién descubierta depende de la actividad de una proteína llamada FER, un miembro de una familia de proteínas (llamadas no receptor de tirosina quinasa) que añaden grupos fosfato a otras proteínas. Se puede encontrar FER flotando en el citoplasma de las células y en una serie de experimentos iniciales, Fan y su equipo demostró que se produce en exceso en las células de cáncer de ovario, y, sobre todo, es responsable de la elevada motilidad e invasividad de dichas células. Esto se observó en células de cáncer de ovario humano en cultivo y luego en modelos de ratón de la enfermedad.
El descubrimiento clave realizado por el equipo de CSHL es que FER es capaz de activar un receptor en la superficie de las células de ovario 'desde abajo', por así decirlo, mediante la interacción con una parte del receptor que penetra la membrana celular y se sumerge en el citoplasma. Ese receptor es una diana bien conocida en el cáncer de ovario, llamado MET, que normalmente se activa cuando un factor de crecimiento llamado HGF se une a él en la superficie celular. MET se sobreexpresa en hasta el 60 por ciento de los tumores de ovario y su activación se ha implicado tanto en la iniciación del cáncer como en los cánceres avanzados con mal pronóstico.
Como era de esperar, entonces, MET es el blanco de una serie de esfuerzos de desarrollo de fármacos, que tienen en común el objetivo de bloquear la activación de MET. Hasta ahora, los inhibidores de MET candidatos han tenido efectos anti-tumorales débiles, cuando se administraron solos. 'Parece que las células de cáncer de ovario están encontrando otras formas de activar la señalización pro-cáncer de MET 'aguas abajo', dice Fan.
La importancia de esta investigación es su descubrimiento de cómo FER activa MET desde abajo, es decir, en ausencia de un soporte para el factor de crecimiento en la superficie del receptor. A esta forma de activación se llama 'no dependiente de ligando' y en una compleja serie de experimentos bioquímicos y animales, se trazó la vía a través de la cual la unión de FER a MET dentro de la célula desencadena una cascada de eventos de señalización celular, todos conectados directamente en la investigación previa a la iniciación del cáncer, incluyendo RAC1/PAK1 y SHP2-ERK.
Mediante la activación de estas cascadas oncogénicas, FER, simplemente mediante la adición de un fosfato al receptor MET, se convierte en una diana farmacológica potencialmente atractiva. En modelos animales de cáncer de ovario, Fan y el equipo demostraron que la supresión de FER redujo la motilidad de las células cancerosas y la metástasis. 'Demostramos que FER era esencial para la motilidad de las células de cáncer de ovario y la invasión, tanto in vitro como in vivo', resalta Tonks.