Una de las primeras pistas que los patólogos buscan en el tejido de una paciente de cáncer de mama recién diagnosticada es el receptor de estrógeno, una proteína nuclear que convierte los mensajes hormonales en el torrente sanguíneo en instrucciones para la célula sobre cómo comportarse. También buscan la presencia de receptores de progesterona, principalmente para confirmar que el receptor de estrógeno está activo.
En la edición de Science Advances, investigadores actualizan radicalmente el significado del receptor de progesterona. En concreto, muestran que expuestas a estrógenos y progestinas, estas proteínas interactúan con diferentes conjuntos de sitios en los cromosomas de la célula de unión, con el receptor de progesterona alterando dramáticamente cómo los receptores de estrógenos interactúan con el ADN de la célula.
'En el último par de años, los investigadores han afinado con la amplia y no reconocida previamente comunicación cruzada entre los receptores de progesterona y estrógeno', afirma el autor del estudio, Geoffrey Greene, profesor y presidente del Departamento Ben May para la Investigación del Cáncer de la Universidad de Chicago, en Estados Unidos. 'Ahora sabemos que esta relación se puede entender mejor y ser potencialmente explotada', afirma.
'Esta observación es importante -agrega-- debido a que más de dos tercios de los cánceres de mama contienen tanto receptores de estrógeno como de progesterona'. Estudios anteriores de muchos laboratorios, entre ellos uno de la Universidad de Cambridge [Reino Unido], han mostrado que cuando se expone a la hormona sexual femenina primaria, estradiol, al receptor de estrógeno se activan los genes que fomentan el crecimiento y la división de las células tumorales.
'En esta configuración, las células cancerosas crecen más rápido --subraya Greene--. Se dividen más rápidamente y viven más tiempo, lo que ayuda que el cáncer de mama progrese a un estado más avanzado'. 'Nuestro estudio, así como el del grupo de Cambridge, mostraron que cuando se añade progesterona o una progestina, cambia el paisaje en el núcleo. Esto abre toda una nueva serie de sitios de unión para el receptor de estrógeno que entonces funcionan en conjunto con el receptor de progesterona', agrega. Esta combinación inhibe la proliferación celular, la supervivencia celular y vías implicadas en la metástasis.
'Nuestros datos sugieren además que, a pesar de la tendencia histórica hacia los efectos de los estrógenos sobre el receptor de estrógeno, es el receptor de progesterona el que dominantemente controla la actividad del receptor de estrógeno cuando ambos receptores están presentes y activados', resume.
Una combinación farmacológica reduce los tumores
En el artículo, Greene; el autor principal Hari Singhal, ahora investigador post-doctoral en la Universidad de Harvard, Estados Unidos, y colegas dieron un paso más. Sobre la base del uso bien establecido de tamoxifeno, un antagonista de los estrógenos, para el tratamiento de mujeres con cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos, se decidió inhibir la actividad de ambos receptores con antagonistas para ver si habría un beneficio adicional de combinar dos fármacos selectivos de los receptores.
Mediante el uso de un modelo de cáncer humano ER +/PR + bien establecido (T47D) implantado en ratones inmunocomprometidos, probaron su teoría en cuatro grupos de ratones. Un grupo recibió un placebo; otro tamoxifeno; un tercero fue tratado con un antagonista de receptor de progesterona, un fármaco experimental conocido como CDB4124 ('Telapristona') y el cuarto con tamoxifeno más CDB4124 para bloquear simultáneamente tanto los receptores de estrógeno como de progesterona.
Las células tumorales en los ratones tratados con placebo crecieron rápidamente, a aproximadamente el 200 por ciento de su tamaño original en siete semanas, y el tamoxifeno, el antagonista de los estrógenos, impidió el crecimiento de los tumores, pero no hizo que se redujeran. CDB4124, el antagonista de progestágeno, en un principio hizo que los tumores retrocedieran, pero después de 35 días, los tumores comenzaron a crecer de nuevo; de forma que a las siete semanas eran un 50 por ciento más grande que su tamaño original.
Cabe destacar que la combinación de tamoxifeno y CDB4124 provocó la reducción del tamaño de los tumores. 'Se observó una regresión completa prácticamente en un subgrupo de ratones', dice Singhal. Para el día 60, el volumen medio de los tumores en los ratones tratados con tamoxifeno más CDB4124 fue un 70 por ciento menor que los tumores originales.
'Estos hallazgos --señalan los autores-- hacen hincapié en el valor clínico de la evaluación tanto de los receptores de progesterona como la expresión del receptor de estrógeno en las muestras de cáncer de mama'. El receptor de progesterona no es sólo un 'modulador esencial de los genes regulados por el receptor de estrógeno', sino que también contribuye de manera significativa al 'valor pronóstico de los receptores de estrógeno en los cánceres de mama ER +/PR +'.