Identificada una proteína que inicia la formación de recuerdos estables a largo plazo

Los priones pueden ser notoriamente destructivos, estimulando el pliegue inadecuado de las proteínas e interfiriendo en la función celular de forma que se propague sin control. Una nueva investigación del Instituto Stowers de Investigación Médica, en Kansas City, Missouri, Estados Unidos, revela que ciertas proteínas priónicas pueden controlarse con precisión para que sólo se generen en un tiempo y lugar específico. Estas proteínas priónicas no están involucradas en los procesos de enfermedad sino que son esenciales para la creación y el mantenimiento de la memoria a largo plazo.

'Esta proteína no es tóxica, es importante para que la memoria persista', afirma el director del estudio, el investigador de Stowers Kausik Si. Para garantizar que los recuerdos de larga duración sólo se creen en los circuitos neuronales apropiados, la proteína debe estar bien regulada para que adopte su forma de prión sólo en respuesta a estímulos específicos, explica Si, que junto a sus colegas informa en la edición de este martes de 'Plos Biology' sobre los cambios bioquímicos que hacen que esa precisión sea posible.

El laboratorio de Stowers Kausik Si se centró en la búsqueda de las alteraciones moleculares que codifican un recuerdo en neuronas específicas de manera que permanecen durante días, meses o años, incluso aunque las proteínas de las células se degraden y renueven. La investigación apunta cada vez más hacia las proteínas priónicas como reguladores críticos de la memoria a largo plazo.

En 2012, el grupo de Si halló que la formación de priones en las células nerviosas es esencial para la persistencia de la memoria a largo plazo en las moscas de la fruta. Los priones son un candidato que tiene lugar en este trabajo porque su conversión es autosostenible: una vez que una proteína formadora de un prión ha pasado a su estado de prión, proteínas adicionales continúan la conversión sin ningún estímulo adicional.

El equipo de Si encontró que en moscas de la fruta, la proteína del prión Orb2 es necesaria para que los recuerdos persistan. Las moscas que producen una versión mutada de Orb2 son incapaces de formar priones de aprendizaje de nuevos comportamientos y sus recuerdos son de corta duración. 'Pasado más de un día, los recuerdos se vuelven inestables. A los tres días, la memoria ha desaparecido por completo', afirma Si.

En el nuevo estudio, este experto quería saber cómo se podía controlar este proceso para que los recuerdos se formen en el momento adecuado. 'Sabemos que todas las experiencias no forman un recuerdo a largo plazo, de alguna manera el sistema nervioso tiene una forma de discriminarlas. Así que si la formación del prión es la base bioquímica de la memoria, debe regularse --agrega Si--. Pero la formación de priones es al azar en todos los casos que conocemos hasta ahora'.

Si y sus colegas sabían que Orb2 existía en dos formas, Orb2A y Orb2B. Orb2B es generalizada en todo el sistema nervioso de la mosca de la fruta, pero Orb2A aparece sólo en unas pocas neuronas, en concentraciones extremadamente bajas y, una vez que se produce, disminuye rápidamente. La proteína tiene una vida media de sólo alrededor de una hora.

Cuando Orb2A se une a la forma más abundante, desencadena la conversión al estado de priones, actuando como una semilla para la transformación. Una vez que comienza la conversión, que es un proceso autosostenido, Orb2 adicional continúa convirtiéndose al estado de prión con o sin Orb2A. Al alterar la abundancia de Orb2A, según Si, las células pueden regular dónde, cuándo, y cómo sucede el proceso de conversión.

Los científicos buscaron las proteínas que interactúan físicamente con Orb2A pero, como es tan escasa, encontrar e identificar sus cómplices moleculares llevó a la perseverancia y el perfeccionamiento de las técnicas estándar de catalogación de la proteína. La investigadora postdoctoral Erica White-Grindley realizó ese esfuerzo y, después de varios años, presentó más de 60 presuntos socios de Orb2A.

Una de estas proteínas, TOB, duplicó la vida media de Orb2A, aumentando de este modo temporalmente su abundancia. Los científicos se mostraron escépticos de que este aumento en la estabilidad sería suficiente para estabilizar de forma fiable los recuerdos a largo plazo, pero otros análisis bioquímicos les dieron una explicación más satisfactoria.

Sus experimentos revelaron que cuando TOB se asocia con Orb2A, que se sabe que sucede con una señal nerviosa entrante, desencadena la adición de etiquetas químicas conocidas como fosfatos a ambas proteínas, alterando su estabilidad. Una vez fosforilado, el complejo TOB-Orb2A se desmorona y Orb2A se convierte en mucho más estable, con una nueva vida media de 24 horas, lo que aumenta la prevalencia del estado de prión.

Esto explica cómo la conversión de Orb2 podría activarse específicamente después de la estimulación de las células nerviosas. El siguiente paso fue determinar cómo el proceso se podrá ubicar a las conexiones neuronales adecuadas. Los autores encontraron que la enzima que coloca la etiqueta de fosfato en Orb2A es Lim quinasa, una quinasa específica de las neuronas que otros habían mostrado que se activa en la sinapsis, la conexión entre las neuronas, cuando las células reciben un impulso.

Tomados en conjunto, según Si, estos experimentos muestran cómo la conversión de Orb2 al estado prión puede limitarse en el tiempo y el espacio. Los resultados plantean una serie de nuevas preguntas para este científico, que ahora quiere entender qué sucede cuando Orb2 entra en su estado de prión, así como en qué parte del cerebro se produce el proceso.

Aunque desentrañar estos mecanismos probablemente será más accesibles en la mosca de la fruta que en organismos más complejos, Si asegura que también se han encontrado en los cerebros de ratones y seres humanos las proteínas relacionadas con Orb2 y TOB. Este científico ya ha demostrado que en el caracol marino Aplysia, la conversión a un estado de priones facilita el cambio a largo plazo en la fuerza sináptica. 'Este mecanismo básico parece conservarse través de especies', concluye.