Investigadores de la Red de Investigación del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA), Estados Unidos, han identificado nuevas características genómicas y moleculares del cáncer de cuello uterino que ayudarán a la subclasificación de la enfermedad y pueden ayudar a orientar las terapias que son más apropiadas para cada paciente.
El nuevo estudio, un análisis exhaustivo de los genomas de 178 cánceres cervicales primarios, encontró que más del 70 por ciento de los tumores tenía alteraciones genómicas en una o dos importantes vías de señalización celular. Los investigadores también vieron, inesperadamente, que un subconjunto de tumores no mostró evidencia de infección por el virus del papiloma humano (VPH).
En la investigación, cuyos resultados se desvelan en un artículo publicado en 'Nature', participaron expertos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) y del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI), ambas partes de los Institutos Nacionales de Salud (NIH)estadounidenses.
El cáncer de cuello uterino representa más de 500.000 nuevos casos de cáncer y más de 250.000 muertes cada año en todo el mundo. 'La gran mayoría de los casos de cáncer cervical son causados por la infección persistente con tipos oncogénicos de VPH. Las vacunas preventivas eficaces contra las formas más oncogénicas del VPH han estado disponibles durante varios años, con el potencial a largo plazo de reducir el número de casos de cáncer de cuello uterino', dice el director en funciones del NCI Douglas Lowy.
'Sin embargo, la mayoría de las mujeres que desarrollarán cáncer cervical en el próximo par de décadas ya están más allá de la edad recomendada para la vacunación y no se verán protegidas por la vacuna --lamenta Lowy--. Por lo tanto, el cáncer de cuello uterino sigue siendo una enfermedad que necesita terapias eficaces y este último análisis de TCGA podría ayudar a avanzar en los esfuerzos por encontrar fármacos que se dirigen a importantes elementos del genoma del cáncer de cuello uterino, además de los genes del VPH'.
Un aspecto del estudio que es de particular interés fue la identificación de un conjunto único de ocho cánceres cervicales que mostraron similitudes moleculares con los cánceres endometriales. Estos cánceres de tipo endometrial eran principalmente negativos para el VPH y todos tenían frecuencias altas de mutaciones en los genes KRAS, ARID1A y PTEN.
Los tumores cervicales no están siempre vinculados con el vph
'Identificar tumores de tipo endometrial negativos para el VPH confirma que no todos los cánceres cervicales están relacionados con la infección por el VPH y que un pequeño porcentaje de tumores cervicales puede deberse a factores estrictamente genéticos u otros factores -señala el director de la oficina del programa TCGA del NCI Jean-Claude Zenklusen--. Este aspecto de la investigación es uno de los hallazgos más intrigantes que salen del programa TCGA, que ha estado buscando más de 30 tipos de tumor durante la última década'.
Como las inmunoterapias son cada vez más importantes para la terapia del cáncer, los investigadores examinaron los genes que codifican los objetivos inmunes conocidos para ver si alguno se amplificó, lo que puede predecir la capacidad de respuesta a la inmunoterapia. Encontraron que la amplificación de varios de estos genes, específicamente CD274 --que codifica la proteína de control de inmunidad PD-L1-- y PDCD1LG2 --que codifica la proteína de control inmune PD-L2--.
Se ha demostrado que varios inhibidores de puntos de control son agentes inmunoterapéuticos eficaces. Además, el análisis de TCGA identificó varios genes mutados nuevos en el cáncer de cuello uterino, como MED1, ERBB3, CASP8, HLA-A y TGFBR2. También hallaron varios casos con fusiones génicas con implicación del gen BCAR4, que produce un ARN largo no codificante que ha demostrado inducir la capacidad de respuesta al lapatinib, un fármaco oral que inhibe una vía clave en el cáncer de mama. Por lo tanto, BCAR4 puede ser un potencial objetivo terapéutico para los cánceres cervicales con esta alteración.
Al analizar la biología detrás de las alteraciones moleculares en estos tumores, los científicos encontraron que casi tres cuartas partes de los cánceres cervicales presentaban alteraciones genómicas en uno o ambas vías de señalización PI3K/MAPK y TGF-beta, que también pueden proporcionar objetivos para la terapia. Los autores señalan que una cuestión importante planteada por este trabajo es si los tumores VPH-positivo y VPH-negativo responderán de manera diferente a las terapias.