Identifican genes maestros del desarrollo y la función celular claves también en el cáncer

Científicos del Instituto Whitehead en Cambridge, Massachusetts (Estados Unidos), han descubierto un conjunto de poderosos genes reguladores llamados 'superpotenciadores' del estado del control y la identidad celular. Las células sanas los emplean para controlar los genes responsables de las funciones y desarrollo celulares, como las transiciones de célula madre embrionaria a célula nerviosa, pero las células cancerosas son capaces de ensamblar sus propios 'superpotenciadores'  nocivos para producir en exceso oncogenes que conducen a tumores agresivos.

Existe una gran complejidad en el control celular, con millones de potenciadores de control de decenas de miles de genes en la amplia gama de células que componen los seres humanos, destaca Richard Young, miembro de Whitehead. 'Fue una sorpresa encontrar que sólo unos pocos cientos de superpotenciadores controlan los genes más importantes que dan a cada célula sus propiedades y funciones especiales y, además, que estos controles especiales son secuestrados en el cáncer y otras enfermedades', agrega.

Los resultados, descritos por Young y su equipo del Dana-Farber Cancer Institute en Boston, Massachusetts (Estados Unidos), se publican en la edición de la revista Cell. En el primer trabajo, el laboratorio de Young establece un modelo de regulación de genes en las células normales que parece ser menos complejo y más soluble de lo que se pensaba.

Hasta la fecha, un vasto cuerpo de investigación, incluida la de la recientemente descrita ENCODE (Enciclopedia de Elementos de ADN), ha identificado más de un millón de potenciadores o 'interruptores' que controlan la expresión génica en células de mamífero. Descifrar la función precisa del gen diana y para cada uno de estos interruptores es una tarea de enormes proporciones, pero Young y su equipo han encontrado un atajo para resolver el gen núcleo en los circuitos de control.

Su equipo mostró que sólo unos pocos cientos de interruptores especiales, es decir, superpotenciadores, controlan los genes clave que realmente hacen a cada célula diferente. Lo que les sorprendió es su simplicidad, según afirma Denes Hnisz, coautor del primer artículo publicado en Cell.

'Encontramos que los genes que son especialmente importantes para cada célula están regulados por estos potenciadores especializados. Pero también descubrimos que los superpotenciadores son especialmente rápidos para cambiar durante el desarrollo y, por lo tanto, provocar la pérdida de viejos superpotenciadores y el establecimiento de unidades de recambio en las células durante el desarrollo', añade.

Young dice que tales cambios en la identidad de la célula probablemente comienzan y terminan con los superpotenciadores, que, aunque de gran alcance, también son muy sensibles a las alteraciones de su entorno. De hecho, cuando la diferenciación comienza, los 'superpotenciadores' están fuera de servicio, lo que conduce a cambios en los programas de expresión génica que se encuentran bajo el control de superpotenciadores de reciente creación.

Es un proceso que suma perspicacia notable a nuestra comprensión de la forma en la que un óvulo fecundado con el tiempo da lugar a las más de mil billones de células del cuerpo humano. 'El descubrimiento de superpotenciadores promete ayudarnos a resolver el circuito regulador de todas las células humanas, incluidas las cancerosas', afirma Young.

Mediante la localización de genes superpotenciadores a lo largo de las células del genoma del mieloma múltiple (MM), células especialmente agresivas contra el cáncer, los científicos los encontraron en zonas donde se sabe que los genes causan cáncer, incluyendo el oncogén MYC. Resulta que estas células de MM fueron formando sus propios superpotenciadores para impulsar la sobreexpresión de los oncogenes, un fenómeno que no se limita a las células de MM, ya que los investigadores identificaron superpotenciadores de los genes tumorales clave en el cáncer de pulmón de células pequeñas y el glioblastoma multiforme.

Después de haber observado el grado de sensibilidad de los superpotenciadores a las interrupciones en su entorno, el equipo lanzó la hipótesis de que esta sensibilidad podría representar una vulnerabilidad en las células cancerígenas . Young en colaboración con James Bradner que desarrolló un fármaco experimental, JQ1, para inhibir selectivamente la expresión de MYC en las células de MM, y descubrieron que la inhibición de un componente clave potenciador fue especialmente profunda en el superpotenciador de MYC.

Es posible que los superpotenciadores se conviertan en marcadores biológicos que identifiquen los principales genes de enfermedades y ayuden a guiar el desarrollo de los enfoques de tratamiento', concluye Young.