Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de California, San Diego, en Estados Unidos, han descubierto un bucle de autorregulación en la vía Hippo, un canal de señalización de gran interés para los investigadores del cáncer debido a su papel en el control del tamaño de los órganos, la proliferación celular y la muerte celular.
El hallazgo, publicado en la edición digital de la revista 'Genes & Development', proporciona nuevos conocimientos sobre cómo la vía Hippo mantiene el equilibrio celular, un tema de creciente interés ya que su mal funcionamiento puede conducir a un crecimiento incontrolado de células y la inhibición de la muerte celular, dos características del cáncer.
'Dado que el cáncer se ha asociado con el crecimiento excesivo de las células, se están explorando las disfunciones en esta vía en varios tipos de tumores', explica el autor principal del estudio, Kun-Liang Guan, profesor de Farmacología en la Escuela de Medicina de la Universidad de California San Diego e investigador del Centro del Cáncer Moores.
Hasta el momento, Guan señala que las conexiones más claras se han establecido en el mesotelioma, un tipo de cáncer desarrollado en el revestimiento protector que cubre muchos órganos internos del cuerpo, y el melanoma uveal, un cáncer en el ojo, un hallazgo publicado por el laboratorio de Guan en 2014. También se sospecha que vía Hippo participa en otros tipos de cáncer.
Guan dice existe la vía Hippo en la mayoría de los tejidos y órganos del cuerpo, donde controla el tamaño de los órganos y los tejidos, manteniendo el crecimiento celular bajo control y promoviendo la muerte celular, según sea necesario. Por ejemplo, las señales transmitidas a través de la vía Hippo dicen que el corazón deje de crecer una vez que se ha alcanzado el tamaño adecuado.
La vía fue descubierta por primera vez por los investigadores que trabajan en las moscas de la fruta en la década de 1990. Los científicos observaron entonces que, cuando se eliminó la vía, la mosca de la fruta desarrolló una cabeza grande con pliegues de la piel alrededor del cuello, recordando a un hipopótamo.
Aunque los investigadores encontraron la vía interesante desde un enfoque mecanicista, sólo ha sido en los últimos años cuando se ha comenzado a explorar su función y potencial terapéutico en el cáncer, relata Guan. 'Se han estudiado en el cáncer una gran cantidad de vías biológicas, pero ésta es relativamente nueva -destaca-- Ganó impulso en torno a 2005, cuando la gente se dio cuenta de que también estaba presente en el sistema de los mamíferos. Esto significa que es importante no sólo en la biología básica, sino también en la patología de la enfermedad'.
El laboratorio de Guan y otros han establecido previamente los componentes de señalización clave de la vía, pero su mecanismo control o de frenado -cómo se apaga la vía en el momento adecuado-- no se habían identificado hasta ahora. 'Ya se sabía que YAP y TAZ, dos co-activadores de transcripción, funcionan en la vía Hippo para promover el crecimiento celular mediante la inducción de la expresión de ciertos genes', dice Guan.
En este estudio, Guan y su equipo descubrieron que los dos co-activadores también tienen un mecanismo incorporado de auto-control que mantiene el crecimiento celular bajo control. 'Ellos tienen un bucle de regulación de retroalimentación negativa que frena el crecimiento de las células', detalla.
Específicamente, los autores encontraron que, además de promover genes para el crecimiento celular, YAP y TAZ también inducen la expresión de inhibidor de genes, como NF2, que amortiguan la señal de crecimiento celular. 'Esto es importante porque sin este mecanismo de frenado se obtendría un crecimiento celular descontrolado, lo que puede conducir al cáncer', afirma Guan.
Los resultados, obtenidos tanto en células cultivadas como tejidos de ratón, están en consonancia con los estudios anteriores que muestran que la anulación del gen NF2 en ratones produce un crecimiento celular descontrolado. 'Varias empresas biotecnológicas y farmacéuticas están buscando dirigirse a la vía Hippo para la terapia del cáncer', explica.
Guan considera que su hallazgo ofrece 'una mejor idea de cómo estas vías mantienen el equilibrio, lo cual es importante para evitar la señalización sin control que podría conducir a la enfermedad'.